Régulation de l'expression et de l'activité des récepteurs des oestrogènes : rôle de Mdm2 et des inhibiteurs d'histones désacétylase

par Vanessa Duong

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire. Endocrinologie

Sous la direction de Vincent Cavailles.


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  • Résumé

    Les objectifs de ce travail de thèse ont été d'étudier les mécanismes de régulation de la stabilité et de la transactivation des récepteurs des oestrogènes (RE). Le premier volet concerne l'étude du rôle de l'oncoprotéine Mdm2 et du stress cellulaire. Il était connu que l'hormone régulait négativement l'expression du REα par le système ubiquitine/protéasome. Nous avons montré que Mdm2 participait à la régulation de la stabilité de la protéine REα. Mdm2 forme un complexe ternaire avec les protéines p53 et REα et les agents de stress cellulaire co-stabilisent la protéine p53 et le REα et abolissent ainsi la régulation négative de l'accumulation du REα par l'hormone. Par ailleurs, nos résultats suggèrent que la protéolyse du REα n'est pas requise pour l'activité transcriptionnelle. Dans la deuxième partie, nous avons étudié le rôle de l'acétylation, au travers de l'action des inhibiteurs de HDAC (HDACi), sur la régulation de l'expression et de l'activité transcriptionnelle des RE. Les HDACi modulent l'activité des antioestrogènes partiels par un mécanisme dépendant de la répression de l'expression du REα engendrée par les HDACi. Contrairement à cet effet sur le REα, l'inhibition des HDAC induit l'expression du REβ. De plus, l'hormone et les HDACi agissent en synergie sur l'induction de l'activité transcriptionnelle des RE et ce, de façon plus marquée pour REβ par rapport à REα. Enfin, l'expression des RE potentialise l'activité antiproliférative des HDACi de manière plus efficace pour REβ. Nos résulats indiquent que cet effet résulte, au moins en partie, d'une régulation différentielle de l'expression de gènes du cycle cellulaire par les HDACi en présence du REα et du REβ.

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  • Détails : 1 vol. (205 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 168-205

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  • Cote : TU 2006.MON-14
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