Evaluation du potentiel inhibiteur de molécules nouvelles vis-à-vis des Cdc25 et du cycle cellulaire sur des lignées MCF7 sensibles et résistantes

par Laurent Brault

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Denyse Bagrel.

Soutenue en 2006

à Metz .


  • Résumé

    Dans les cellules de mammifères, trois phosphatases Cdc25 (A, B et C) contribuent au contrôle de la prolifération cellulaire en régulant positivement les complexes cycline/Cdk qui assurent la progression des cellules dans leur cycle. A ce titre, ces protéines régulatrices du cycle cellulaire constituent une cible thérapeutique attractive en cancérologie. Nous avons tout d’abord caractérisé les effets d’analogues de kenpaullone, inhibiteurs de Cdk, dans deux lignées d’adénocarcinome mammaire, l’une sensible (MCF7), l’autre, issue de MCF7, mais résistante (Vcr-R). L’un de ces analogues bromo-substitué, peu actif sur les cellules résistantes, a montré clairement chez MCF7 une activité antiproliférative et pro-apoptotique, et représente donc un candidat prometteur dans le cadre du développement de nouveaux agents thérapeutiques. Ensuite, après avoir exprimé et purifié les phosphatases Cdc25A, B et C humaines sous la forme d’une protéine de fusion, nous avons criblé de nombreuses molécules potentiellement inhibitrices de Cdc25, et mis en évidence l’intérêt d’analogues de l’anhydride maléique possédant une chaîne grasse de taille variable. Les plus actifs de ces composés présentent des CI50 inférieures à 10 µM et leur activité semble dépendre de la longueur de la chaîne alkyle. Les dérivés les plus actifs in vitro sont également efficaces chez MCF7 où ils produisent un blocage du cycle cellulaire avec une induction de l’apoptose. Ils sont également capables de potentialiser les effets de l’adriamycine et du cisplatine chez des cellules sensibles et résistantes. Ces résultats apportent des pistes intéressantes pour le développement de molécules thérapeutiques nouvelles

  • Titre traduit

    Inhibitory potentieal of new molecules towards Cdc25 and cell cycle ; evaluation on sensitive and resistant MCF cells


  • Résumé

    In mammalian cells, three dual specific phosphatases Cdc25A, B, and C contribute to the cell proliferation control by activating cyclin/Cdk complexes. Considering their functional impact, these cell cycle regulatory molecules constitute attractive therapeutic targets. We first characterized the Cdk inhibitory potential of kenpaullone analogues in two breast adenocarcinoma cell lines, a sensitive one, MCF7 and its resistant counterpart Vcr-R. A bromo-substituted analogue, weakly active in resistant cells, displayed in MCF7 antiproliferative and pro-apoptotic activities that render it interesting in future development of new drugs. Subsequently, we produced human Cdc25A, B et C as fusion proteins. Among a large number of tested molecules for their Cdc25 inhibitory potential, maleic anhydride analogues were identified with IC50 below 10 µM for the most active ones. Activity seemed to depend on the alkyl chain length. The most in vitro active compounds induced cell cycle blockage and apoptosis in the MCF7 sensitive cell line. These compounds were also able to increase adriamycin and cisplatin effects in sensitive and resistant cells when applied as a pre-treatment. These research outcomes are thus particularly useful in drug design

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Informations

  • Détails : 1 vol. (VI-138 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 87-97. Index

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