Implication des systèmes cholinergiques et no-ergiques dans la régulation de l'épilepsie absence chez le rat gaers : retombées pour une nouvelle approche thérapeutique

par Pierre Parmantier

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Raymond Cespuglio.

Soutenue en 2006

à Lyon 1 .


  • Résumé

    La survenue des décharges de pointes-ondes (DPO) caractéristiques de l'épilepsie-absence (ou "petit mal") est étroitement corrélée avec les rythmes de l'éveil et du sommeil. Elles apparaissent principalement (tant chez l'homme que dans le modèle "Genetic absence epileptic rat from Strasbourg" ou GAERS) à la fin des épisodes d'éveil ou au début du sommeil à ondes lentes. Lors de ces transitions physiologiques, une structure thalamique (le noyau réticulé thalamique ou nRT) contribue à la génèse de l'activité électroencéphalographique dite en "fuseaux" et dont les DPO pourraient constituer une déviance. Les données disponibles sur les effets anti-absence de l'acétylcholine (ACh) et du monoxyde d'azote (NO) nous ont poussé à étudier l'influence de ces deux messagers neuronaux sur le nRT dans la régulation des DPO. Les influences cholinergiques et no-energiques d'origine pontique ont donc été simulées par des micro-injections locales dans le nRT et les effets induits sur les DPO et les états de veille et de sommeil analysés. Les résultats obtenus suggèrent que l'ACh libérée dans le nRT pendant l'éveil bloqueraient la genèse des fuseaux et des DPO, probablement en diminuant l'activité phasique des neurones du nRT. L'ACh peut donc être l'élément limitant commun entre les DPO et les fuseaux du sommeil à ondes lentes. Nos travaux ont aussi montré que le NO exogène peut, dans le nRT des rats GAERS, favoriser les fuseaux du sommeil et empêcher les DPO, sans modifier la succession physiologique des états de veille et de sommeil. Nous avons vu aussi que l'enzyme neuronale de synthèse du NO était peut-être absente ou inactive chez le rat GAERS. Le NO pourrait donc être le déterminant différentiel entre DPO et fuseaux du sommeil lent, assurant la stabilisation de l'état physiologique au détriment de l'état pathologique. Sur la base des données disponibles dans la littérature suggérant que le levetiracetam (KEPPRA) pouvait agir en augmentant le quantité de NO cérébral, nos travaux ont effectivement démontré que cette molécule et d'autres molécules chimiquement apparentées étaient bien capables d'augmenter le taux de NO dans le cerveau. Nous suggérons, enfin, que des médicaments utilisant le pharmacophore actif du leviracetam pourraient être développés comme des substances anti-épileptiques.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (241 p.)
  • Annexes : Ref. bibliogr. p. 211-239

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
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  • Cote : T50/210/2006/232
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