Dysfonction endothéliale liée à l'activation redox de la GTPase p21RAS

par Nicolas Clavreul

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Richard Cohen.

Soutenue en 2006

à Lyon 1 .


  • Résumé

    Les maladies cardio-vasculaires, et notamment l’insulino-résistance et l’athérosclérose, représentent désormais la cause majeure de décès dans les pays industrialisés. Puisqu’elles sont caractérisées par une augmentation de stress oxydant, nous avons recherché au niveau cellulaire un régulateur redox pouvant expliquer les effets délétères d’une hyperlipidémie. Des cellules endothéliales aortiques soumises à des LDL oxydées produisent une quantité importante de peroxynitrite et présentent une forte activation de l’activité de la protéine p21Ras qui est dépendante de la S-glutathiolation de sa cystéine 118. En conséquence, l’activation en aval de Erk provoque la phosphorylation du récepteur substrat à l’insuline qui empêche son bon fonctionnement. De même, des souris LDLr-/- sous régime diabétogénique présentent une perte importante de leur relaxation vasculaire qui peut être prévenue par inhibition ou mutation de la protéine p21Ras. Aussi, un traitement par une statine, un agent pharmacologique hypolipidémiant couramment utilisé, provoque la défarnésylation de p21Ras par oxydation de la cystéine terminal 186 et une translocation mitochondriale où elle se lie avec la protéine Bcl-xl et déclenche l’apoptose des cellules endothéliales. Cette étude démontre donc l’importance croissante de l’oxydation de groupements thiols protéiques dans la conduction du signal moléculaire pathologique et présente la protéine p21Ras comme une cible pharmacologique potentielle de la réduction du risque vasculaire


  • Résumé

    Cardiovascular diseases, and especially insulin resistance and atherosclerosis, represent nowadays the major cause of death in industrialized countries. Since they are characterized by an increase of oxidative stress, we decided to look for a cellular redox sensor that would account for deleterious effects of hyperlipidemia. Aortic endothelial cells exposed to oxidized LDL exert an important oxidant production as well as an increase of p21Ras activity due to S-glutathiolation of its cysteine 118. Consequently, downstream signaling to Erk leads to insulin receptor substrate serine phosphorylation that prevents its normal function. Also, LDLr-/- mice under diabetogenic diet undergo a major impairment of their endothelium-dependent vascular relaxation that could be restored by inhibition or mutation of p21Ras. Finally, treatment by a statin, a widely prescribed hypolipidemic drug, triggered unfarnesylation of p21Ras as well as its translocation to mitochondria where it binds to Bcl-xl and induces endothelial cells apoptosis. This study therefore demonstrates the increasing relevance of protein thiols oxidation in modulation of pathological cellular molecular signaling and suggests the protein GTPase p21Ras as a potential pharmacological target for reduction of cardiovascular risk

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Informations

  • Détails : 1 vol. (257 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 242-257

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  • Bibliothèque : Université Claude Bernard (Villeurbanne, Rhône). Service commun de la documentation. BU Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : T50/210/2006/154bis
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