Implication de la protéine tau dans la dégénérescence neuronale in vitro

par Armelle Rametti

Thèse de doctorat en Médecine. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Françoise Esclaire et de Faraj Terro.

Soutenue en 2006

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté de médecine et de pharmacie (autre partenaire) .


  • Résumé

    La maladie d'Alzheimer (MA) est une affection neurodégénérative caractérisée par une perte- neuronale, qui serait apoptotique et par la présence de deux lésions: les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Ces dernières sont constitués principalement de protéines tau hyperphosphorylées. Les liens entre la perte neuronale dans la MA et la protéine tau ne sont toujours pas élucidés. L'objectif de ce travail est d'étudier les modifications de l'état de phosphorylation de tau au cours de l'apoptose et de déterminer leur impact sur le clivage de tau et l'apoptose. Nos résultats montrent que, au cours de l'apoptose neuronale induite par la staurosporine, tau est tout d'abord hyperphosphorylée, puis déphosphorylée avant d'être clivée et dégradée. La déphosphorylation et le clivage de tau sont bloqués par l'inhibition de la protéine phosphatase 2A. Par conséquent, la déphosphorylation est nécessaire et précède le clivage de tau et sa dégradation. De plus, nous avons montré qu'une déphosphorylation préalable de tau par le lithium potentialise le clivage de tau et la sensibilité neuronale à l'apoptose. Par ailleurs, une exposition des cultures de neurones corticaux au lithium diminue la quantité de tau. Cette diminution n'est pas liée à l'activation de processus protéolytique ou à la perte neuronale, mais est associée à une réduction du niveau d'ARNm de tau. Ces résultats suggèrent que l'absence de clivage et de dégradation de tau pourrait mener à son accumulation dans les neurones en dégénérescence et, que le lithium pourrait exercer son action neuroprotectrice en régulant négativement la quantité de tau ce qui empêcherait ainsi son accumulation intraneuronale.

  • Titre traduit

    Impact of tau alterations during neuronal apoptosis in vitro


  • Résumé

    Neurofibrillary tangles (NFTs) are classic lesions of Alzheimer's disease (AD). NFTs are bundles of abnormally phosphorylated tau, the paired helical filaments. The initiating mechanisms of NFTs and their role in neuronal loss are still unknown. Accumulating evidence supports a role for the activation of proteolytic enzymes, caspases, in neuronal death observed in AD brains. Alterations in tau phosphorylation and tau cleavage by caspases have been previously reported in neuronal apoptosis. However, the links between the alterations in tau phosphorylation and its proteolytic cleavage have not yet been documented. Here, we show that during staurosporine-induced neuronal apoptosis, tau first underwent transient hyperphosphorylation which was followed by dephosphorylation and cleavage. Tau dephosphorylation and cleavage were blocked by inhibiting protein phosphatase 2A. These experiments indicate that tau dephosphorylation precedes and is required for its cleavage and degradation. Prior tau dephosphorylation by lithium enhanced tau cleavage and sensitized neurons to staurosporine-induced apoptosis. Moreover we show that exposure of cultured cortical neurons to lithium decreased tau protein levels. This decrease was not linked to the activation of proteolytic processes or to neuronal loss, but was associated with the reduction in tau mRNA. We propose that the absence of cleavage and degradation of hyperphosphorylated tau may lead to its accumulation in degenerating neurons. We also suggest that lithium may exert its neuroprotective action by down regulating tau levels.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (206 f.)
  • Notes : Reproduction de la thèse autorisée
  • Annexes : Bibliogr. f. 176-204

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