Rôle d'endocan dans la croissance tumorale et effets des anticorps anti-endocan sur le développement tumoral

par Bogdan-Dragos Grigoriu

Thèse de doctorat en Pneumologie

Sous la direction de Philippe Lassalle.

Soutenue en 2006

à Lille 2 .


  • Résumé

    Endocan est l'une de ces molécules de l'environnement tumoral. Endocan est un protéoglycane secrété spécifiquement par la cellule endothéliale et dont l'expression, a l'état normal, est limité principalement à l'endothélium pulmonaire et rénal. In vitro, endocan, par l'intermédiaire de son glycane, est capable d'interagir avec les facteurs de croissance angiogéniques comme le HGF/SF et le FGF2 et de stimuler la prolifération des cellules épithéliales. Il est également capable d'interagir par l'intermédiaire de sa partie protéique, avec les intégrines (comme par ex le LFA-1) et de moduler l'interaction avec leur ligand. Endocan pourrait donc être impliqué dans la régulation de la migration leucocytaire du sang vers les tissus, en bloquant l'interaction ICAM-1/LFA-1 qui est une étape essentielle dans l'adhésion de ces cellules à l'endothélium et un cofacteur important dans les fonctions cytotoxiques des leucocytes. Il a été également démontré qu'endocan est exprimé dans un modèle d'angiogénèse in vitro. Endocan est surexprimé dans un nombre important de localisations tumorales comme le poumon, le sein, le colon et le rein. Dans le cancer du poumon et du sein, endocan fait partie d'un cluster de gènes de mauvais pronostic, dont la surexpression est liée à une mortalité plus précoce ou à des métastases plus fréquentes. Dans les modèles de cancer chez la souris, nous avons montré qu'endocan a un effet de promotion de la croissance tumorale et que cette fonction est dépendante de son glycane. Cet effet sur la cellule endothéliale est indirect puisque la surexpression d'endocan ne modifie par la prolifération des cellules tumorales ou la prolifération des cellules endothéliales. L'effet d'endocan est donc lié à l'interaction de son glycane avec les facteurs de croissance du microenvironnement tumoral, endocan ayant un rôle co-mitogène sur les cellules tumorales. Néanmoins l'effet d'endocan sur la croissance tumorale dépend aussi de sa partie protéique puisque la mutation (notamment de la séquence riche en phénylalanine situe dans l'exon 2) de la protéine aboli l'effet de promotion de croissance tumorale. Nous avons également démontré que le gène d'endocan subit un épissage alternatif avec la sécrétion de deux iso-formes différentes dont l'une n'inclut pas la séquence codée par l'exon 2 (endocan2). Nous avons démontré que cette isoforme n'a pas d'effet de promotion de la croissance tumorale. Dans les modèles expérimentaux de cancer chez la souris SCID, nous avons démontré que le blocage d'endocan par l'intermédiaire d'anticorps monoclonaux freine la croissance tumorale, est que ce freinage est associe à un recrutement de leucocytes intra-tumoraux. In vitro, la production d'endocan par les cellules endothéliales humaines (au niveau ARNm et protéique) est stimulé par le VEGF et est inhibé par les anticorps anti-VEGF. En conclusion, nous avons montré qu'endocan est un acteur important dans le processus de croissance tumorale avec d'une part un rôle d'amplification de l'effet des facteurs de croissance et d'autre part un rôle de blocage du recrutement cellulaire intra-tumoral. Les taux sériques d'endocan reflètent la stimulation angiogénique tumorale et représentent un facteur de pronostic dans les cancers broncho-pulmonaires. Endocan est également exprimé dans le sepsis, pathologie où la stimulation endothéliale joue un rôle important dans la physiopathologie. Nous avons également étudié l'utile de deux nouveaux marqueurs, la SMRP et l'osteopontine dans le diagnostic et l'évaluation du pronostic des patients ayant un mésothéliome pleural malin et montré que c'est deux marqueurs, notamment la SMRP peuvent être utiles dans le diagnostic du mésothéliome pleural malin et ont également une valeur pronostique.


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Cette thèse a donné lieu à une publication en 2009 par [CCSD] [diffusion/distribution] à Villeurbanne

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Informations

  • Détails : 1 vol. (205 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 184-205

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  • Cote : 50.379-2006-67-C
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