Analyse du profil d'expression des gènes impliqués dans le métabolisme et le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires humains : identification d'un polymorphisme génétique du cytochrome P450CYP2F1

par Gilles Tournel

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Franck Broly.

Soutenue en 2006

à Lille 2 .


  • Résumé

    Afin d'analyser l'expression de protéines impliquées dans le métabolisme ou le transport des xénobiotiques dans les tissus broncho-pulmonaires sains et tumoraux, nous avons confronté deux approches méthodologiques d'analyse de l'expression des gènes à haut débit, l'un faisant appel à la technologie des biopuces à oligonucléotides (oligomicroarrays), l'autre basée sur le principe de la RT-PCR quantitative en temsp réel (TaqManTM Low Density Arrays). La comparaison des données obtenues par ces deux techniques a révélé des discordances importantes, posant certaines interrogations sur la qualité des données générées par les microarrays. A l'aide des TaqManTM Low Density Arrays, nous avons pu établir le profil d'expression précis d'une centaine de gènes d'EMX de phase I, de phase II et de transporteurs cellulaires dans les tissus broncho-pulmonaires humains sains (muqueuse bronchique et parenchyme pulmonaire) et tumoraux (de type adénocarcinome et de type épidermoïde). Ce travail a permis également de montrer l'existence de variations d'expression intertissulaire relativement importantes, à la fois entre les tissus sains et entre les tissus sains et les tissus tumoraux correspondants, apportant des informations essentielles sur la capacité métabolique de chacun des tissus broncho-pulmonaires et sur leur susceptibilité aux composés chimiques inhalés ainsi qu'aux pathologies liées à l'environnement. Comme certains EMX et transporteurs exprimés dans le poumon sont également impliqués dans le métabolisme de médicaments et en particulier d'agents anticancéreux ; la caractérisation de ces protéines dans les différents tissus tumoraux fournit des renseignements non négligeables pour expliquer les phénomènes de chimiorésistance rencontrés fréquemment dans le cadre du traitement des cancers du poumon. Bien que ces données ouvrent des perspectives intéressantes, des investigations supplémentaires, réalisées sur un plus grand nombre d'échantillons sont indispensables pour affirmer ou infirmer les tendances que nous avons observées sur les quelques patients testés. Des variations interindividuelles d'expression ont également été mises en évidence par les TaqManTM Low Density Arrays pour certains gènes exprimés dans le poumon humain, et en particulier pour celui du cytochrome P450 CYP2F1. L'analyse des séquences promotrice et codante de ce gène a confirmé l'existence d'un polymorphisme génétique fonctionnel relativement fréquent dans la population caucasienne. Ce polymorphisme génétique est soumis à d'importantes variations interethniques puisque sa fréquence est doublée dans les populations noires africaines. Comme le CYP2F1 est exprimé de façon quasi-exclusive dans le poumon et qu'il participe à la bioactivation de plusieurs composés carcinogènes pneumotoxiques, nous avons comparé la distribution des mutations affectant son gène entre des populations de patients atteints de cancer du poumon et de sujets contrôles. Les données statistiques obtenues n'apportent, à ce jour, aucun élément en faveur d'une influence du polymorphisme génétique CYP2F1 sur le risque de développer un cancer broncho-pulmonaire. Une étude épidémiologique à plus grande échelle semble nécessaire afin d'aboutir à dezs conclusions définitives statistiquement significatives.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (168 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 156-168

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  • Cote : 50.379-2006-49-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7354
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