Thèse soutenue

L'implication du Récepteur des Produits Avancés de Glycation (RAGE) dans les complications du diabète : approches génétique et pharmacologique
FR
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Gaëtan Prevost
Direction : Pierre Fontaine
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Endocrinologie
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

FR

Résumé

FR  |  
EN

Les produits avancés de la glycation (AGE) sont impliqués dans les complications micro et macro vasculaires du diabète. Leur toxicité est partiellement médiée par une interaction avec des récepteurs dont le mieux caractérisé est appelé RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts). Notre travail évalue l'implication de RAGE dans les complications du diabète tout particulièrement dans la néphropathie diabétique via une approche génétique et dans la dysfonction endothéliale via une approche mécanistique et pharmacologique. Premièrement, nos résultats ont confirmé l'existence de polymorphismes sur l'exon 3 du gène en soulignat l'intérêt de l'utilisation de la technique Denaturant gradient Gel Electrophoresis. Deuxièmement, en dépit d'un déséquilibre de liaison avec certains haplotypes HLA de classe II, nous n'avons pas observé d'association entre le polymorphisme du gène RAGE et la susceptibilité au diabète de type I (DT1). Troisièmement, sur une large étude de type " cas-témoins ", nous rapportons une association entre le variant allélique 82 Sérine et le stade d'insuffisance rénale dans la néphropathie diabétique suggérant que le polymorphisme du gène RAGE pourrait influencer la progression de la néphropathie chez les patients caucasiens DT1. L'implication des AGE et de RAGE dans les anomalies de vasomotricité est peu documentée et fait l'objet de résultats contradictoires. Sur des souris C57Black rendues diabétiques par injection de streptozotocine, nous avons décrit la cinétique de la dysfonction endothéliale par analyse de la vasomotricité aortique en chambre d'organe isolé. Conjointement, nous avons pratiqué des dosages d'AGE sériques (ELISA) et avons évalué l'expression de RAGE (Western Blot) sur des broyats aortiques. La diminution de la vasorelaxation endothélium dépendante observée après 4 semaines de diabète (-24% vs contrôles, p<0,01), est associée à une augmentation significative des AGE sériques et de l'expression de RAGE. Les anomalies fonctionnelles vasculaires liées au diabète sont associées à des anomalies histologiques significatives : augmentation de l'épaisseur intima-média, désorganisation des fibres élastiques, accentuation du collagène de type III, désorganisation du réseau de l'actine lisse. L'utilisation de l'aminoguanidine, puissant inhibiteur des AGE, permet d'une part de prévenir les anomalies de vasomotricité observées chez les souris diabétiques de 4 semaines en réduisant l'expression de RAGE et d'autre part améliore significativement les anomalies histologiques vasculaires. L'ensemble de ces résultats suggère une forte implication de la voie des AGE et de RAGE dans les complications du diabète. L'utilisation de molécules anti AGE ou inhibiteurs de l'interaction AGE-RAGE ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes.