Etude du mécanisme d'action d'inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase de l'EGFR sur des lignées cancéreuses prostatiques humaines

par Aurélie Telliez

Thèse de doctorat en Biomolécules, Pharmacologie, Thérapeutique. Sciences du médicament

Sous la direction de Nicole Pommery.

Soutenue en 2006

à Lille 2 .


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  • Résumé

    A l'heure actuelle, le cancer de la prostate de pathologies non encore solutionnées par les traitements anticancéreux existants. Pour progresser dans la résolution de ce problème, en plus des thérapies hormonales et des agents cytotoxiques classiques, la recherche évolue vers de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant des facteurs indispensables à la prolifération et à la survie des cellules cancéreuses. Le récepteur de l'epidermal growth factor (EGF-R) est une protéine tyrosine kinase (PTK) jouant un rôle clé dans le développement des cellules et tissus normaux et présentant une activité augmentée dans un grand nombre de cancers, dont le cancer de la prostate. Différentes stratégies tendant à cibler les domaines extra- (anticorps, immunotoxines, ligands cytotoxiques) et intra- (inhibiteurs tyrosine kinase) cellulaires de ce récepteur ont été développées. Bien qu'il existe une grande homologie structurale entre les protéines tyrosine kinase au niveau du domaine intracellulaire assurant la liaison à l'ATP, plusieurs inhibiteurs TK sélectifs de l'EGF-R sont actuellement en essais cliniques. Parmi eux, l'Iressa* (ZD1839) a déjà montré son efficacité en monothérapie dans de nombreuses tumeurs solides (poumons, sein, prostate. . . ) et son utilisation en association avec une radiothérapie ou des agents cytotoxiques ciblant l'ADN est favorable. Cette 4-anilinoquinazoline présente cependant une toxicité pulmonaire non négligeable et semble être la cause de plusieurs décès par pneumonie interstitielle au Japon. Afin de limiter cette toxicité, le laboratoire a envisagé et synthétisé des analogues de l'Iressa* : éthers dissymétriques à noyau quinazoline (chaînes diéthylaminoéthoxy et n-butoxy en position 6 ou 7). L'objectif de mon travail a été de déterminer le mécanisme d'action de ces 4-anilinoquinazolines in vitro, sur des lignées cancéreuses prostatiques humaines hormonodépendantes (LNCaP) et hormonoindépendantes (PC3 et DU145). Après la mise au point d'une technique de dosage de l'activité TK de l'EGFR par marquage radioactif, l'activité des différents composés a été recherchée. Les propriétés de l'Iressaù et des analogues structuraux ont ensuite été déterminées sur différents paramètres cellulaires (prolifération, cycle cellulaire, survie et invasion). En plus des relations structure-activité qui ont été dégagées, les composés synthétisés ont montré un pouvoir proapoptotique et anti-invasif intéressant et supérieur au composé de référence. Afin de progresser dans la compréhension de leur mécanisme d'action, une analyse de puces à ADN, QPCR et western blot ont été menées et ont permis de déterminer l'impact des composés sur l'expression de certains gènes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (148 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 129-148

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  • Bibliothèque : Université du droit et de la santé. Service Commun de la Documentation. BU Santé - Learning center.
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  • Cote : 50.379-2006-37-C
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7202
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