"Etude de l'effet trans-dominant de la mutation du gène de la dystrophie myotonique (type 1) sur l'épissage des gènes MBNL1 et Tau"

par Claire-Marie Dhaenens

Thèse de doctorat en Biohimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Bernard Sablonnière.

Soutenue en 2006

à Lille 2 .


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  • Résumé

    La dystrophie myotonique de Steinert (DM1) est une maladie génétique de transmission autosomique dominante (19q13). La mutation consiste en l'expansion anormale d'une séquence (CTG)n située dans la région 3' non traduite du gène DMPK, codant une protéine kinase. L'expression clinique de la DM1 est multisystémique. La myotonie, signe clinique majeur, est associée à des troubles cardiaques et endocriniens, une cataracte ainsi qu'à des troubles neurologiques. Il a été décrit des lésions neurofibrillaires résultant de l'agrégation des protéines Tau dans le cerveau des patients DM1. Ces lésions sont associées à une modification de l'épissage des transcrits du gène Tau. La physiopathologie de la DM1 repose sur l'hypothèse d'un gain de fonction toxique des ARNm du gène DMPK. Ceux-ci s'accumulent dans le noyau sous forme d'inclusions protéoribonucléaires ou " foci ". Un facteur d'épissage de la famille Muscleblind, MBNL1, se trouve séquestré dans ces foci. L'effet trans-dominant des axpansions CUG se manifeste par une altération de l'épissage alternatif de plusieurs transcrits tels la troponine T cardiaque (cTNT), le récepteur de l'insuline (IR), ou encore un canal chlore (ClC-1). La relation entre le défaut d'épissage des transcrits de Tau, la mort neurolnale et l'hypothèse physiopathologique de la DM1 restait à établir. Afin d'envisager cette possible relation, l'un de nos objectifs a été d'analyser l'effet trans-dominant des expansions (CUG)n et la perte de fonction de MBNL1 sur l'épissage de Tau. Nous avons montré que la dérégulation de l'épissage de Tau était directement liée à un effet trans-dominant des expansions (CUG)n. De plus, l'invalidation de l'expression cellulaire de MBNL1 reproduit le défaut d'épissage de Tau observé dans la DM1. L'analyse des transcrits MBNL1 dans le cerveau des patients a montré une réexpression du transcrit foetal de MBNL1 au détriment des transcrits adultes. Nous avons par ailleurs réalisé une étude de la relation structure-fonction des isoformes de MBNL1. Les capacités de liaison et de régulation de l'épissage des différentes isoformes sont identiques, mais certaines semblent contrôler de façon spécifique l'épissage de MBNL1. En conclusion, notre travail a mis en évidence le rôle de l'effet trans-dominant de la mutation du gène DMPK dans la dérégulation de l'épissage de deux nouveaux gènes cibles Tau et MBNL1.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (120 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 97-119

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  • Cote : 50.379-2006-29-C
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