Synthèse des analogues hétérocycliques des alcaloïdes, Camptothécine, Rutaecarpine, et Luotonine : agents à fort potentiel cytotoxique

par Abdulkareem Hamid

Thèse de doctorat en Chimie fine. Chimie organique

Sous la direction de Adam Daich.

Soutenue en 2006

à Le Havre .


  • Résumé

    Dans le cadre d'une nouvelle thématique de recherche dans notre laboratoire, nous avons investi la synthèse des analogues d'alcaloïdes Camptothécine, Rutaecarpine et Luotonine reconnus pour leur fort potentiel cytotoxique. Dans la première partie de ce travail, consacrée à la synthèse d’analogues de la Camptothécine, nous avons exposé une nouvelle stratégie pour la construction des squelettes quinoléinopyrrolo-isoquinoléine, contenant l'enchaînement cyclique A→B→C→D→E de la Camptothécine et la 22-hydroxyacuminatine. Celle-ci est basée sur l'utilisation de la chimie des ions N-acyliminiums en association avec la réaction de Friedländer. Pendant ces investigations, nous avons montré que l'ordre de la séquence réactionnelle utilisée est fondamental pour accomplir cette synthèse. Ainsi, le processus tandem pi-cyclisation/réaction de Friedländer est plus limité que celui qui emploie la réaction de Friedländer avant l’étape de cyclisation pi-cationique en milieu acide. Les hydroxylactames précurseurs de cycles ont été obtenus régiospécifiquement en utilisant NaBH4/Mg(ClO4)2 grâce à la complexation par Mg(ClO4)2 de l'azote de la quinoléine ainsi qu'un carbonyle en sa position β de la fonction imide intermédiaire. La deuxième partie de ces travaux a pour objet la synthèse des alcaloïdes Luotonine-A, Isoluotonine-A, Rutaecarpine, Euxylophoricine-A, Deoxyvasicinone ainsi que d’autres analogues différemment fonctionnalisés. Trois méthodologies ont été utilisées pour atteindre ces dérivés : L'utilisation dans une ultime étape de la cycloimination seule, entre un groupe nitro et une fonction cétone, ou en association avec la réaction de Friedländer dans un processus tandem. La cyclocondensation des amino-acides aromatiques ou les amino-esters correspondants avec une fonction imino-thioéther dans un protocole ‘one-pot’. L'utilisation du tandem formation de la bétaïne/cycloaddition 1,3-dipôlaire/désulfuration dont le dipôle résulte d'un thiolactame convenablement choisi. Dans la 1ère approche, illustrée par la synthèse des dérivés de la Luotonine et de l’Isoluotonine, nous avons développé de nombreuses méthodes dont les plus significatives sont : 1°- la transformation des diols vicinaux azacycliques en acides tétramiques correspondants selon une transposition originale de type ‘pinacolique’, et 2°- la synthèse de pyrroloquinoléines à partir d’hydrazones correspondantes en une étape par clivage de la liaison N-N et la réduction totale de la fonction C=O en utilisant la combinaison SnCl2/AcOH. De même, nous avons montré clairement qu'un des deux carbonyles de la fonction imide se réduit complètement avant le cyclo-condensation entre la fonction amine, produite in situ, et le carbonyle de la fonction lactame. La deuxième approche est basée sur la réactivité de la fonction imino-thioether, en particulier le déplacement facile de son groupe thioalkyle sous l'influence de nucléophiles. Elle nous a permis de proposer un accès facile, élégant et fortement concurrentiel à de nombreux systèmes hétérocycliques originaux avec un profil biologique intéressant comprenant les alcaloïdes tels que la Déoxyvasicinone par exemple. La réaction peut être effectuée invariablement en une ou deux étapes et à partir aussi bien des amino-acides aromatiques que des amino-esters correspondants. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons montré l'utilité des isothiomünchnones pour créer avec des dipolarophiles de nouvelles indolizidinones et quinolizinones appartenant aux familles de la Luotonine et de la Rutaecarpine par le tandem formation de la bétaïne/cycloaddition 1,3-dipôlaire/désulfuration. En interruption de ce processus, des thiapyrrolizidinones sont obtenues par abstraction d'un atome d'hydrogène en position β des atomes d'azote et de soufre du dipôle initialement formé. Pour finir, des thiadiazacyclopenta[C]fluorènetriones avec l'atome de soufre en tête de pont, formées exclusivement en conformation endo, ont été obtenues dans de bonnes conditions par l'application de ce même protocole à la2,3-dihydroisoindole-1-thione.

  • Titre traduit

    Synthesis of the heterocyclic analogues of Camptothecin, Rutaecarpine and luotonine alkaloid : agent with strong cytotoxic potential


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Within the framework of a new research subject in our laboratory, we invested the synthesis of the Camptothecin, Rutaecarpine and Luotonine alkaloid analogues recognized for their strong cytotoxic potential. In the first part of this work, devoted to the development of Camptothecin analogues, we exposed a new and easy strategy for the construction of the quinolinopyrroloisoquinoline scaffolds, containing the cyclic sequence A→B→C→D→E of the Camptothecin and 22-hydroxy-acuminatine alkaloids. This is based on the use of the N-acyliminium chemistry in association with the Friedländer reaction. During these investigations, we showed clearly that the order of the reactional sequence is fundamental to conclude this synthesis. Thus, the tandem pi-cyclization/ Friedländer reaction is more limited than that which uses the reaction of Friedländer before the pi-cationic cyclization in acid medium. The hydroxy lactams precursors of theses cycles were obtained regiospecifically using NaBH4/Mg(ClO4)2 thanks to the complexation by Mg(ClO4)2 of quinoline nitrogen as well as a carbonyl in its β-position of the temporary imide function. The second part of this thesis has as an aim the synthesis of the alkaloids Luotonine-A, Isoluotonine-A, Rutaecarpine, Euxylophoricine-A, Deoxyvasicinone like many differently functionalized analogues. Three methodologies were employed to reach these derivatives : The use in an ultimate stage of the cycloimination alone, between a nitro and ketone functions, or in association in a tandem with the Friendländer reaction. The cyclocondensation of the aromatic amino-acids or corresponding amino-esters with an imino-thioether function in a one-pot procedure. The use of the tandem betain formation/1,3-dipolar cycloaddition/desulfurisation, in which the dipole entity results from a suitably selected thiolactame. In the first approach, illustrated by the synthesis of Luotonines and Isoluotonines derivatives, we have developed numerous methods including of particular: 1°- the transformation of azacyclic vicinal diols into corresponding tetramic acids according to an original pinacolic `type' transposition in acidic media, and 2°- the synthesis of polysubstituted pyrroloquinolines from corresponding hydrazones in one step by cleavage of N-N linkage and total reduction of the C=O function in the same time using SnCl2/AcOH combination. Also, we showed clearly that one of the two carbonyls of the imide function is reduced completely before the cyclocondensation between the amine function, generated in situ, and the carbonyl of lactam derived from imide. The second approach was based on the reactivity of the imino-thioether function, particularly from the easy displacement of its thioalkyl group under aza-nucleophilic influence. This enabled us to propose an easy, fast and highly competitive access to many original heterocyclic systems with interesting biological profiles including notably known alkaloids such as Deoxyvasicinone for example. The reaction can be carried out invariably in one or two stages and to leave, as well of the aromatic amino-acids and corresponding amino-esters. In the third part of this work, we showed the utility of the isothiomünchnones to create with dipolarophiles substrates new indolizidinones and quinolizinones belonging to Luotonines and Rutaecarpines families via a tandem betain formation/1,3-dipolar cycloaddition/desulfurisation. In an interruption of this process thiapyrrolizidinones fused or not are obtained under the governance of the abstraction of a hydrogen atom in β-positions of the nitrogen and sulphur atoms of the dipole initially formed. Lastly, the thiadiazacyclopenta[C]fluorenetriones with the bridgehead sulphur atom in exclusively the endo conformation were obtained by application of the same protocol to 2,3-dihydroisoindole-1-thione.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (210-XII-[12] p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. I-XII. Index

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  • Bibliothèque :
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : STH 799
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