Synthèse de thiazoloquinazolinones angulaires N-Alkylees à visée thérapeutique

par Alexandra Testard

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Thierry Besson.

Soutenue en 2006

à La Rochelle .


  • Résumé

    Les kinases constituent une famille de protéines intervenant dans de nombreux mécanismes cellulaires. Elles représentent donc une cible de choix pour les traitements anticancéreux. Afin d’obtenir de nouveaux inhibiteurs, nous nous sommes intéressés à la synthèse multi-étapes de structures polyhétérocycliques originales de type : 8-alkyl-9-oxo-8,9-dihydrothiazolo[5,4-f]-quinazoline-2-carbonitrile, 7-alkyl-6-oxo-6,7-dihydro-thiazolo[4,5-h]-quinazoline-2-carbonitrile, 8-alkyl-9-oxo-8,9-dihydrothiazolo[5,4-f]-quinazoline-2,7-dicarbonitrile. La préparation de ces composés s’appuie sur l’expérience du laboratoire dans le développement de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (ou sel d’Appel) et dans l’utilisation des micro-ondes en synthèse organique. Le potentiel biologique de 46 molécules, en tant qu’inhibitrices de Kinases Dépendantes de Cyclines (CDKs) ou de la « Glycogene Synthase Kinase 3 » (GSK3) a été évalué avec succès, les concentrations inhibant 50% de l’activité enzymatique (IC50) étant inférieures au micro-molaire. Il apparaît que les structures présentant une fonction imidazoline sont spécifiques de GSK3 et que celles possédant une fonction imidate sont des inhibiteurs mixtes de CDK1 et de GSK3. Au vu de ces résultats une relation structure activité a été établie et confirmée par la modélisation moléculaire.

  • Titre traduit

    Microwave-assisted synthesis of novel thiazoloquinazolinones and evaluation as potential kinases inhibitor


  • Résumé

    The protein kinases constitute an important family involved in numerous cellular functions. So it’s an important target for the potential therapeutic interest. In order to obtain new inhibitor family, the multistep synthesis of : 8-substituted-9-oxo-8,9-dihydrothiazolo[5,4-f]- quinazoline -2- carbonitrile, 7-substituted-6-oxo-6,7-dihydro-thiazolo[4,5-h]-quinazoline-2-carbonitril 8-substituted-9-oxo-8, 9-dihydrothiazolo[5,4-f]-quinazoline-2,7-dicarbonitrile was investigated. This compounds were prepared via the 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium chloride chemistry. And the synthesis was optimized under micro-wave irradiation. The inhibition of Cyclin Dependant Kinase (CDKs) and Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) was evaluated. Moreover, a structure activity relationship was determined with molecular modeling.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (211 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 191-195

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