Fonctions ubiquitine-dépendantes de la déacétylase HDAC6

par Cyril Boyault

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Saadi Khochbin.

Soutenue en 2006

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    Avant le début de ma thèse, le laboratoire avait découvert et caractérisé HDAC6, une histone déacétylase atypique qui possède deux domaines déacétylase et peut interagir directement avec l'ubiquitine, grâce à son domaine ZnF-UBP. De plus, le laboratoire avait montré que HDAC6 interagit avec UFD3/PLAP, un régulateur du turnover de l'ubiquitine, et p97/VCP, un homologue murin de la chaperonne de levure Cdc48p. Cependant, aucune fonction biologique n'était connue pour HDAC6, notamment dans la voie d'ubiquitination des protéines. Nous avons tout d'abord observé que la surexpression de HDAC6 ralenti la dégradation des protéines polyubiquitinées, via son ZnF-UBP, son domaine de liaison à l'ubiquitine. Grâce a une série d'expériences, nous avons pu montrer que les complexes HDAC6-p97/VCP régulent directement la stabilité des protéines poly-ubiquitinées. L'accumulation intracellulaire de protéines poly-ubiquitinées peut être toxique pour les cellules si aucune réponse cellulaire n'est engagée. En réalité, une telle accumulation active le facteur de transcription Heat Shock Factor 1 (HSFI) afin de promouvoir la survie de la cellule. Grâce à ces considérations, nous avons découvert que HDAC6 et p97/VCP contrôlent la réponse cellulaire à l'accumulation de protéines poly-ubiquitinées.


  • Pas de résumé disponible.

  • Titre traduit

    Ubiquitin-dependent functions of the deacetylase HDAC6


  • Résumé

    At the start of my Ph. D. , the lab had discovered and characterized HDAC6, an unusual deacetylase that possesses two deacetylase domains and directly binds to ubiquitin. Moreover, the lab had found that HDAC6 interacts with UFD3/PLAP, a regulator ofubiquitin turnover, and VCP, a mouse homologue of the chaperone Cdc48. However, nothing was known about HDAC6 biological function, especially its role in the ubiquitination pathway. We first observed that HDAC6 over-expression slows down the degradation ofpolyubiquitinated protein, via ZnF-UBP, its ubiquitin binding domain. Through a series of experiments, we have shown that, actually, HDAC6-VCP complex directly regulates the level of poly-ubiquitinated proteins. We then discovered that HDAC6 controls the cellular response triggered by the accumulation of poly-ubiquitinated proteins, and have unraveled mechanisms involved in this control. The accumulation of poly-ubiquitinated proteins could be toxic for cells if no cellular response is engaged. Moreover, it has been well-known for about ten years that such accumulation activates the transcription factor Heat Shock Factor 1 (HSFI) to promote cellular survival. We found that, in the absence of stress, HDAC6 and HSF 1 are in a complex with VCP and HSP90. However, when the pool ofpoly-ubiquitinated proteins increases, such as during heat shock, HDAC6 is released from the complex in a ubiquitin and ZnF-UBP dependent manner. Such a release then enables VCP to activate HSFI. Ln conclusion, we propose that HDAC6-p97/VCP complexe appears as a master regulator during both poly-ubiquitinated protein management and cellular stress response engagement.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (219 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. en fin de chapitres

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  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS06/GRE1/0230
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS06/GRE1/0230/D
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