Validation de modèles qualitatifs de réseaux de régulation génique : une méthode basée sur des techniques de vérification formelle

par Grégory Batt

Thèse de doctorat en Informatique

Sous la direction de Hidde de Jong.

Soutenue en 2006

à l'Université Joseph Fourier (Grenoble) .


  • Résumé

    Les réseaux de régulation génique contrôlent le développement et le fonctionnement des organismes vivants. Etant donné que la plupart des réseaux de régulation génique d'intérêt biologique sont grands et que leur dynamique est complexe, la compréhension de leur fonctionnement est un problème biologique majeur. De nombreuses méthodes ont été développées pour la modélisation et la simulation de ces systèmes. Etonnamment, le problème de la validation de modèle n'a reçu jusqu'à récemment que peu d'attention. Pourtant, cette étape est d'autant plus importante que dans le contexte de la modélisation de réseaux de régulation génique, les systèmes modélisés sont complexes et encore imparfaitement connus. Dans cette thèse, nous proposons une approche permettant de tester la validité de modèles de réseaux de régulation génique en comparant les prédictions obtenues avec les données expérimentales. Plus spécifiquement, nous considérons dans ce travail une classe de modèles qualitatifs définis en termes d'équations différentielles linéaires par morceaux (LPM). Ces modèles permettent de capturer les aspects essentiels des régulations géniques, tout en ayant une forme mathématique simple qui facilite leur analyse symbolique. Egalement, nous souhaitons utiliser les informations qualitatives sur la dynamique du système données par les changements du sens de variation des concentrations des protéines du réseau. Ces informations peuvent être obtenues expérimentalement à partir de profils d'expression temporels. La méthode proposée doit satisfaire deux contraintes. Premièrement, elle doit permettre d'obtenir des prédictions bien adaptées à la comparaison avec le type de données considéré. Deuxièmement, étant donné la taille et la complexité des réseaux d'intérêt biologique, la méthode doit également permettre de vérifier efficacement la cohérence entre prédictions et observations. Pour répondre à ces deux contraintes, nous étendons dans deux directions une approche précédemment développée par de Jong et collègues pour l'analyse symbolique des modèles LPM qualitatifs. Premièrement, nous proposons d'utiliser une représentation plus fine de l'état du système, permettant d'obtenir, par abstraction discrète, des prédictions mieux adaptées à la comparaison avec les données expérimentales. Deuxièmement, nous proposons de combiner cette méthode avec des techniques de model checking. Nous montrons que l'utilisation combinée d'abstraction discrète et de model checking permet de vérifier efficacement les propriétés dynamiques, exprimées en logique temporelle, des modèles continus. Cette méthode a été implémentée dans une nouvelle version de l'outil Genetic Network Analyzer (GNA 6. 0). GNA 6. 0 a été utilisé pour la validation de deux modèles grands et complexes de l'initiation de la sporulation chez B. Subtilis et de la réponse au stress nutritionnel chez E. Coli. Nous avons ainsi pu vérifier que les prédictions obtenues étaient en accord avec la plupart des données expérimentales disponibles dans la littérature. Plusieurs incohérences ont également été identifiées, suggérant des révisions des modèles ou la réalisation d'expériences complémentaires. En dehors d'une contribution à une meilleure compréhension du fonctionnement de ces systèmes, ces deux études de cas illustrent plus généralement que, par la méthode proposée, il est possible de tester si des prédictions obtenues pour des modèles complexes sont cohérentes avec un large éventail de propriétés observables expérimentalement.


  • Pas de résumé disponible.

  • Titre traduit

    Validation of qualitative models of genetic regulatory networks: a method based on formal verification techniques


  • Résumé

    Genetic regulatory networks control the development and functioning of living organisms. Given that most of the genetic regulatory networks of biological interest are large and that their dynamics is complex, understanding of their functioning is a major biological problem. Numerous methods have been developed for the modeling and simulation of these systems. Surprisingly, the problem of model validation has received until recently little attention. However, the validation step is all the more important that, in the context of the modeling of genetic regulatory networks, the modeled systems are complex and still imperfectly known. In this thesis, we propose an approach for testing the validity of models of genetic regulatory networks by comparing the predictions obtained from the model with experimental data. More specifically in this work, we focus on a class of qualitative models of genetic regulatory networks defined in terms of piecewise-linear (PL) differential equations. While having a simple mathematical form that favors their symbolic analysis, these models capture essential aspects of genetic regulations. Also, we would like to use the qualitative information on the dynamics of the system that consists in the time evolution of the direction of change of the concentrations of the proteins in the network. This information can be experimentally obtained from temporal expression profiles. The method that we propose must satisfy two constraints. Firstly, it should make it possible to obtain predictions that are well-adapted to comparison with the type of data we consider. Secondly, given the size and the complexity of the networks of biological interest, it should also make it possible to check efficiently the consistency between predictions and observations. To meet these two constraints, we extend in two directions an approach previously developed by de Jong and colleagues for the symbolic analysis of qualitative PL models. Firstly, we propose to use a finer-grained representation of the state of the system, allowing us to obtain, using discrete abstraction, predictions that are better-adapted to the comparison with experimental data. Secondly, we propose to combine this method with model-checking techniques. We demonstrate that the combined use of discrete abstraction and model checking makes it possible to check efficiently the dynamical properties, expressed in temporal logic, of continuous models. This method has been implemented in a new version of the tool Genetic Network Analyzer (GNA 6. 0). GNA 6. 0 has been used for the validation of two models, that are large and complex, of the initiation of the sporulation in B. Subtilis and of the nutritional stress response in E. Coli}. We have thus verified that the predictions obtained from these models are consistent with most of the experimental data available in the literature. Several inconsistencies have also been identified, suggesting either model revisions or the realization of complementary experiments. In addition to a contribution to a better understanding of the functioning of these systems, these two case studies illustrate more generally that using the method we propose it is possible to test whether the predictions obtained from complex models are consistent with a variety of experimentally-observed properties.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (188 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 169-186

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la documentation. Bibliothèque de recherche Mathématiques et Informatique.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : 22202
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TS06/GRE1/0013
  • Bibliothèque : Service interétablissements de Documentation (Saint-Martin d'Hères, Isère). Bibliothèque universitaire de Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS06/GRE1/0013/D
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