Conception et synthèse d'un nouvel oligomère biomimétique susceptible d'adopter une structure secondaire en milieu physiologique

par Romain Barbe

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jens Hasserodt.

Soutenue en 2006

à Lyon, École normale supérieure (sciences) , dans le cadre de École Doctorale de Chimie (Lyon) , en partenariat avec Laboratoire de Chimie (UMR 5182) (laboratoire) .


  • Résumé

    Les recherches initiées depuis plus de trente ans sur les biomolécules ont permis d’établir un lien entre les structures primaires, secondaires et tertiaires rencontrées et l'exceptionnelle fonctionnalité de macromolécules comme l'ARN et les protéines. Ces dernières sont en effet de structure primaire assez simple, un assemblage d’aminoacides et de sucres dont la diversité est limitée, mais adopte grâce à leur superstructure des fonctionnalités particulièrement variées. En corolaire de ces découvertes, il a semblé judicieux d'obtenir par voie de synthèse des oligomères adoptant une conformation privilégiée, c'est-à-dire une structure tridimensionnelle bien définie, en solution. Ces molécules pouvant être créées à partir d’une large gamme de chaînons, elles sont susceptibles d’accéder à des superstructures et des fonctionnalités sans précédents dans la nature. Certains de ces oligomères biomimétiques se sont déjà révélés des candidats potentiels pour l'obtention de nouveaux agents thérapeutiques. Toutefois, pour qu'ils atteignent cette dernière fonctionnalité, il est nécessaire qu’ils puissent être solubles en milieu physiologique et y conserver leur structure. Ce dernier défi n'ayant été relevé que par un nombre très restreint d’oligomères, le but de ce travail de thèse est de concevoir une nouvelle famille de macromolécules susceptibles d'adopter une structure secondaire en milieu aqueux. L'intérêt de notre approche repose sur l'utilisation d’une interaction rencontrée au sein d’alcaloïdes et impliquant une amine tertiaire et un carbonyle (schéma 1). Ce que nous appellerons l'interaction N -> C=0 a fait l'objet de multiples caractérisations physico-chimiques (notamment à l’aide des rayons X) et a été démontrée comme étant particulièrement forte en milieu aqueux : selon des études théoriques, elle serait suffisamment intense (de l'ordre de 40 kJ. Mor-1) pour favoriser une conformation par rapport aux autres. La structure ciblée est alors celle présentée au schéma 2. Elle répond aux critères suivants : 1. Présence d'un grand nombre de fonctions amines tertiaire et cétones pour qu'un effet enthalpique fort suscite le repliement 2. Interactions favorisées entre des unités non adjacentes pour profiter d'un effet coopératif 3. Interactions N-?C=O favorisées par les substituants sur l'amine (méthyle) et par la géométrie de l’oligomère (formation de cycles à six éléments) 4. Alternance de fonctions amines ct cétones pour mimer le caractère à la fois donneur et accepteur d’une fonction amide 5. Présence d'une molécule concave et préorganisée pour initier le repliement. Le travail de thèse porte sur la conception de cette gamme de molécule et l'exploration de différentes voies de synthèse permettant accéder à cet oligomère fortement fonctionnalisé.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (147 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 139-147

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