Récupération fonctionnelle après ischémie cérébrale focale : évaluation chez le rongeur et le primate non-humain et étude des effets de la déféroxamine chez le rongeur

par Thomas Fréret

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Pascale Schumann-Bard.

Soutenue en 2006

à Caen .

  • Titre traduit

    Functional recovery after focal cerebral ischemia : assessment in rodent and nonhuman primate and study of the effects of deferoxamine in rodent


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Malgré de nombreux efforts de recherche, les accidents vasculaires cérébraux demeurent la première cause de morbidité dans les pays industrialisés et l’efficacité clinique des traitements reste peu satisfaisante. Dès lors, répondant aux recommandations émises par les comités d’experts visant à renforcer le bien-fondé des études pré-cliniques, nous avons dans un premier temps, mis au point un protocole adapté à l’étude de la récupération fonctionnelle après ischémie chez le rat. Nos travaux montrent que les processus dégénératifs secondaires à l’ischémie, notamment au niveau du thalamus, contribuent de façon significative aux déficits sensorimoteurs et représentent donc une cible thérapeutique d’intérêt. Nous avons également participé au développement d’un nouveau modèle d’ischémie focale, plus pertinent pour la clinique, chez le primate non humain (marmouset), en caractérisant les déficits sensorimoteurs qui lui sont associés. Dans un deuxième temps, nous avons évalué l’effet d’un renforcement du stress hypoxique après ischémie sur la récupération fonctionnelle chez le rat. Nos travaux montrent qu’une administration tardive et chronique de déferoxamine, un agent chélateur du fer capable de simuler un stress hypoxique en stabilisant le facteur de transcription Hypoxia Inducible Factor 1, diminue l’étendue des dommages tissulaires, notamment au niveau thalamique, et améliore la récupération. Bien que des études complémentaires soient nécessaires pour préciser le mécanisme d’action de la déféroxamine, ces données suggèrent qu’une administration tardive de cette molécule pourrait représenter une stratégie thérapeutique intéressante dans le traitement de l’ischémie cérébrale.


  • Résumé

    Despite extensive research efforts, stroke remains the first cause of morbidity in industrialized countries, and the efficacy of treatments is still not satisfactory in clinical trials. Consequently, and to fulfill experts committees recommendations for pre-clinical studies, we first elaborated a protocol adapted to the study of functional recovery after focal transient ischemia in the rat. Our results show that secondary degenerative processes after ischemia, especially those occurring in the thalamus, significantly contribute to sensory and motor dexterity deficits and therefore constitute pertinent targets for therapeutic strategies. We also contributed to the development of a new model of transient focal ischemia in a non-human primate (marmoset), more relevant to clinic, by characterizing the sensorimotor-related impairments. Secondly, we aimed to strengthen the expression of hypoxia-inducible factors after ischemia and evaluate its effect on functional recovery after focal ischemia in the rat. Our results shows that a delayed and chronic administration of deferoxamine, an iron chelator known to simulate a hypoxic stress by stabilizing the transcription factor Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1), decreases brain tissue damage, particularly in the thalamus, and improves sensorimotor recovery after ischemia. Although an antioxidant effect of deferoxamine cannot be excluded, the hypothesis that its beneficial effects could be mediated by an increase in HIF-1 target genes merits further investigations. Nevertheless, our data suggest that delayed administration of deferoxamine could represent an interesting therapeutical approach to treat focal cerebral ischemia.

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  • Détails : 1 vol. (264 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 239-257

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  • Cote : 321026/2006/50
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