Mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la neurotoxicité du glutamate au cours d’atteintes cérébrales aiguë et chronique

par Frédéric Léveillé

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Alain Buisson.

Soutenue en 2006

à Caen .


  • Résumé

    Dans le système nerveux central, les récepteurs de type N-methyl-D-aspartate (NMDARs) joue un rôle majeur dans les processus de plasticité synaptique liés à la mémoire et à l’apprentissage mais aussi dans la mort neuronale observée au cours d’une ischémie cérébrale ou dans les maladies neurodégénératives. Au cours de cette étude, nous nous sommes intéressés aux conséquences de l’activation sélective des populations synaptiques ou extrasynaptique de ces NMDARs sur différentes caractéristiques de l’excitotoxicité. Nos résultas indiquent que si les NMDARs peuvent encore être considérés comme un vecteur de mort neuronale, ce sont seulement les récepteurs localisés à l’extérieur de la synapse qui déclenchent des mécanismes délétères conduisant à la mort neuronale. Au cours de la maladie d’Alzheimer (MA), le dysfonctionnement des synapses est particulièrement corrélé avec les déficits cognitifs qui caractérisent cette maladie. La production anormale de peptide β-amyloïde (Aβ) semble être impliquée au cours de la pathogenèse de la maladie toutefois les effets du peptide Aβ sur la transmission synaptique reste à préciser. Au cours de cette étude, nous avons montré que l’application de faibles concentrations d’oligomères d’Aβ provoquait une altération rapide de la structure des épines dendritiques sur des neurones corticaux. Ces modifications sont associées à une diminution de la réponse neuronale induite par la stimulation de NMDARs synaptiques et une augmentation de la réponse de NMDARs extrasynaptiques. L’ensemble de ces données met en évidence un mécanisme cellulaire pouvant être à l’origine des effets du peptide Aβ sur la transmission synaptique au cours de la MA.

  • Titre traduit

    Cellular and molecular mechanisms associated with glutamate neurotoxicity during acute and chronic brain injuries


  • Résumé

    In the mature nervous system, N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are critical for synaptic plasticity that may underlie learning and memory. On another hand, excessive activation of NMDARs has been described as a common source of neuronal damage during stroke or chronic neurodegenerative diseases. In the present study, we investigated the consequence of selective activation of synaptic or extrasynaptic NMDARs on several features of excitotoxicity: calcium overload, mitochondrial function, morphological alteration and neuronal death. The results indicate that if NMDARs can still be consider as a major contributor for excitotoxicity, only those located extrasynaptically do induce the cellular disruption leading to neuronal death. In Alzheimer’s disease (AD), an age-dependent neurodegenerative disease, the loss and/or the dysfunction of synapses strongly correlates with the progressive cognitive decline that characterizes this pathology. Abnormal production of amyloid beta (Aβ) peptides is believed to exert a causative role in the pathophysiolology of the disease but the mechanism by which Aβ affects synaptic plasticity remains unclear. Here, we show that exposure to low concentrations of Aβ oligomers induces a rapid structural modification in the dendritic spines of cortical neurons. These modifications induce functional alterations of the excitatory synapses associated with reduction of the synaptic NMDARs responses and increased extrasynaptic NMDARs responses. Taken together, these results revealed a new molecular mechanism that may underlie early synaptic dysfunction induced by Aβ in AD.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (228 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 185-228

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque Rosalind Franklin (Sciences-STAPS).
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2006-89
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.