Synthèse rapide d’un delta-lactame modèle pour le radiomarquage au carbone-11 de la cytisine agoniste des récepteurs nicotiniques et Décarboxylation énantiosélective d’alpha-amino-hémi-malonates pour la préparation d’alpha amino-acides non-racémiques

par Thomas Seitz

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Jacques Rouden et de Marie-Claire Lasne.

Soutenue en 2006

à Caen .


  • Résumé

    Le travail de thèse est divisé en deux parties indépendantes. La partie A concerne la synthèse rapide d’un lactame modèle pour le radiomarquage au carbone-11 de la cytisine, agoniste sélectif des récepteurs nicotiniques « nAChRs ». Compte tenu des précurseurs de carbone-11 disponibles et de la structure polyfonctionnelle de la cytisine nous avons envisagé une synthèse d’une molécule modèle de la cytisine utilisant le [11C]-phosgène. L’étape clef de la synthèse proposée est la formation d’un lactame par action d’un organométallique sur un chlorocarbamate. Le couplage intermoléculaire a été étudié et les organocuprates se sont révélés les meilleurs organométalliques pour ce couplage. Le couplage intramoléculaire pour la formation du lactame modèle a été étudiée dans trois conditions : (a) génération in situ d'un dianion et piégeage de celui-ci par le phosgène, (b) formation d'un lithien, piégeage de celui-ci par le phosgène puis cyclisation intramoléculaire via une débenzylation d'amine tertiaire et (c) réaction d'un vinyllithien sur la fonction chlorure de carbamoyle présente dans la molécule. Seule la dernière approche a donné des résultats satisfaisants, lorsque les réactions sont réalisées en milieu très dilué. Le lactame modèle a ainsi été obtenu avec un rendement allant jusqu'à 65%. La partie B décrit l'étude de la décarboxylation asymétrique d' hémimalonates, catalysée par une base chirale, dans le but de synthétiser des acides alpha-aminés cycliques, naturels ou non, énantioenrichis. Les résultats présentés par l'ensemble de cette étude permettent d'élargir le domaine d'application de cette méthodologie d'organocatalyse à la préparation d'esters de l'acide pipécolique avec des énantiosélectivités atteignant 72% sur plusieurs grammes de substrat. Les différents paramètres de la réaction contrôlant la sélectivité ont été définis. Ainsi, la faible polarité du solvant et le substituant aromatique sur l'azote du substrat sont les paramètres déterminants pour le substrat étudié. La température n'a qu'une influence sur la vitesse de la réaction mais pas sur l'énantiosélectivité. Un nombre important d'analogues des alcaloïdes du quinquina a été préparé. Une rationalisation des résultats a été proposée sur la base d'une étude de modélisation moléculaire de certains dérivés de la cinchonine, en particulier ceux donnant les meilleurs résultats

  • Titre traduit

    Rapid synthesis of a delta-lactam as model compound for the radiolabelling with carbon-11 of cytisine, agonist of nicotinic receptors and Enantioselective decarboxylation of alpha-amino-hemimalonate for the preparation of enantioenriched alpha-aminoacids


  • Résumé

    The work of this thesis is divided into two independent parts. Part A reports the fast synthesis of a lactam as model compound of cytisine, a selective agonist of the nicotinic receptors "nAChRs", for radiolabelling with carbon-11. According to the available precursors in carbon-11 chemistry and the polyfunctional structure of cytisine we design a synthesis of a model compound of cytisine using [11 C]-phosgene. The key reaction of the synthesis is the formation of a lactam by the reaction of an organometallic species onto a carbamoyle chloride group. The intermolecular coupling was studied and organocuprates appeared as the best organometallic reagents for this coupling. The intramolecular coupling for the formation of the lactam model was studied under three conditions: (A) in situ generation of a dianion and trapping it with phosgene, (b) formation of a lithiated anion and then trapping it with phosgene followed by cyclization via debenzylation of tertiary amine and (c) reaction of a vinyl lithium on carbamoyle chloride. Only the last approach gave satisfactory results, when the reactions are carried out under diluted conditions. This cyclization yielded the lactam with a yield up to 65 %. The part B describes the study of the asymmetric decarboxylation of hemimalonates, catalysed by a chiral base, with the aim of synthesizing enantiopur alpha- amino cyclic acids. The results of this study extend the scope of this methodology to the preparation of pipecolic acid ester with enantioselectivities reaching 72 % on a several grams scale. The parameters of the reaction controlling the selectivity were determined. The low polarity of the solvent and the aromatic substituent on nitrogen of the substrate were the key parameters to achieve the highest selectivities. The temperature influenced only the rate of the reaction without affecting the enantioselectivity. A number of analogues of cinchona alkaloids were prepared. A rationalization of the results was proposed based on a molecular modeling study of the organocatalysts in particular of those giving the best results derived from cinchonine

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (193 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes bibliogr.

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque Rosalind Franklin (Sciences-STAPS).
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2006-52
  • Bibliothèque : Université de Caen Normandie. Bibliothèque Rosalind Franklin (Sciences-STAPS).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TCAS-2006-52bis
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.