Approche préclinique de transfert de gène des enzymes antioxydantes en vue de photoprotection cutanée

par Hamid Reza Rezvani

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé

Sous la direction de Hubert Huard de Verneuil.

Soutenue en 2006

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    Le rayonnement solaire atteignant la surface de la terre est le facteur de risque le plus important dand le développement du cancer de peau. Afin d'améliorer des stratégies de prévention et de thérapie des cancers de la peau, les rapports entre les voies de signalisation cellulaires qui modulent les réponses à l'irradiation UV ont besoin d'être mieux clarifiés. Compte tenu du rôle des espèces réactives de l'oxygène (ROS) dans la régulation de la réponse cellulaire au stress, soit en oxydant les macromolécules biologiques, soit en jouant le rôle de second messager, nos travaux ont été centrés sur l'étude des ROS dans la réponse cellulaire aux UV. Nos résultats montrent que l'irradiation UVB aboutit à une production de ROS en deux étapes : une vague apparaît immédiatement après irradiation puis une autre 3 heures après. Tandis que le premier pic est produit par l'induction d'une NADPH oxydase cytoplasmique, le deuxième est dépendant de l'activité mitochondriale. Les ROS UVB- induits déclenchent les deux voies (intrinsèque et extrinsèque) de la signalisation de l'apoptose. Nos résultats démontrent que la surexpression de la catalase dans les kératinocytes et dans les épidermes reconstruits réduit l'apoptose UVB- induite. Cette moindre apoptose est associée à une diminution de l'activation des caspases et de l'accumulation de p53. Nous avons également constaté que l'irradiation UVB induit une variation biphasique du facteur de transcription HIF- 1α (Hipoxia-inducible factor-1) dépendante de la génération et de l'origine des ROS. Nos expériences révèlent un rôle majeur de HIF-1α dans la modulation de l'apopotose UVB-induite et aussi l'existence d'une interaction entre p53 et HIF-1α dans les keratinocytes. L'impact de HIF-1α sur l'expression de nombreux gènes suggère que cetteprotéine puisse être un régulateur majeur des gènes UV-induits et de la photocarcinogenèse.

  • Titre traduit

    Preclinical studies of antioxidant enzymes gene transfer in view of skin photoprotection


  • Résumé

    The solar UV radiation reaching the earth's surface is the most important factor for the development of skin cancer. To improve the strategies of prevention and therapy of skin cancers, relationships between the cellular signaling pathways that modulate responses to UV irradiation in skin cells need a more in-depth understanding. Considering the effect of ROS in the regulation of cellular responses to stresses either through the oxidation of macromolecules or as a second messager, we investigated the role of reactive oxygen species (ROS) in keratinocyte responses to UV irradiation. Our results indicate that UVB induce an increase in ROS levels at two distinct stages ; immediately following irradiation and around 3 hours after irradiation. While the primary peak results from the activity of a cytoplasmic NADPH oxidase, the second originates from mitochondrial activity. UVB-induced ROS mediate apopotosis by triggering both intrinsic and extrinsic pathways. Reduction of apoptosis by catalase overexpression in keratinocyte as well as reconstructed epidermis is accompanied by a reduction of caspase-3 activation and a decrease in p53 accumulation. We also found that UVB induces a biphasic variation of the transcription factor HIF-1α (Hipoxia-inducible factor-1) through ROS generation. Our experiments reveal a key role of HIF-1α in mediating UVB- induced apoptosis and the existence of cross-talk between the tumor suppressor p53 and HIF-1α in keratinocytes. The broad impact of HIF-1α on gene expression suggests that it could be a key regulator of UV-responsive genes and photocarcinogenesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol.(209 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 182-207. Annexes

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2006-1352
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