Mécanismes spinaux des douleurs neuropathiques : déréglement du contole inhibiteur GABAB

par Sophie Laffray

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Neurosciences et pharmacologie

Sous la direction de Marc Landry.

Soutenue en 2006

à Bordeaux 2 .


  • Résumé

    Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) existent généralement sous forme d'oligomères. Dans le système nerveux central, le récepteur inhibiteur GABAB, formé des deux sous-unités GABAB1 et GABAB2, est un archétype de RCPG hétérodimérique. Cependant, les mécanismes qui régulent sa dimérisation et leurs conséquences fonctionnelles sont encore méconnus. Nous avons montré, qu'en condition de douleur chronique, la surexpression de la protéine cytosolique 14-3-3, induisait la dissociation de l'hétérodimère et sa perte de fonctionnalité en se liant à la sous-unité GABAB1. Des siRNA anti-14-3-3, ou des peptides de compétition sélectifs de l'interaction 14-3-3/GABAB1, permettent de potentialiser les effets antinociceptifs d'un agoniste du récepteur sur un modèle animal de neuropathie. L'ensemble de ces résultats suggère que l'état d'oligomérisation des RCPGs peut être modulé par des mécanismes endogènes impliqués dans le développement ou le maintien d'états pathologiques chroniques.

  • Titre traduit

    Neuropathic pain mechanism : dysfunction of GABAB inhibitory control


  • Résumé

    G-protein-coupled receptors (GPCRs) generally exist as oligomers. In the central nervous system, the inhibitory GABAB receptor is an obligate heterodimeric GPCR that requires the association between GABAB1 and GABAB2 subunits. However, the mechanisms that regulate GABAB receptor oligomerization in physiological conditions, and their functional consequences remain largely unknown. Our results demonstrate that in chronic pain state, the overexpression of the cytosolic 14-3-3 protein induced the dissociation of the GABAB heterodimer, and a loss of GABAB signalling by trapping the GABAB1 subunit. Moreover, anti 14-3-3 siRNA, or competing peptides, specific of 14-3-3/GABAB1 interaction, potentiate the antinociceptive effects of GABAB agonist in an animal model of neuropathic pain. Taken together, our data suggest that GCPR oligomeric state can be modulated in vivo by endogenous mechanisms involved in the development and the maintenance of pain sensitization.

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Informations

  • Détails : 1 vol.(285 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 266-285.Annexe.

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  • Bibliothèque : Université de Bordeaux. Direction de la Documentation. Bibliothèque des Sciences du Vivant et de la Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : CMTB 2006-1346
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