Improvement of bioavailability of LM4156 using supercritical and cryogenic technology

par Viktor Majerik

Thèse de doctorat en Génie chimique

Sous la direction de Gérard Charbit et de Géza Horváth.

Soutenue en 2006

à l'Université de Veszprém en cotutelle avec l'Aix-Marseille 3 .


  • Résumé

    Cette étude concerne un nouveau principe actif administré par voie orale : l'acide 2E, 4E - 5 - (7-méthoxy-3,3-diméthyl-2,3-dihydro-l-benzoxepin-5-yl)-3-méthyl-2,4- pentadiènoïque (LM4156). Cette molécule a une activité biologique importante et une perméabilité adéquate mais sa biodisponibilité est limitée par de faibles solubilité et vitesse de dissolution en milieux aqueux. D'autre part, le LM4156 cristallisé par des techniques traditionnelles est caractérisé par une mauvaise coulabilité en raison de cristaux ayant un faciès aciculaire. Les techniques classiques ne convenant pas aux demandes réglementaires et technologiques, d'autres méthodes de génération de particules ont été envisagées utilisant des fluides supercritiques et des liquides cryogéniques. Afin d'améliorer sa vitesse de dissolution et sa coulabilité, le LM4156 a été co-précipité avec six polymères biodégradables: l'Eudragit E, l'Eudragit RL, le Poloxamer 188, le Poloxamer 407, le PEG 8000 et le PVP K17 en utilisant les procédés « Supercritical Antisolvent » (SAS), « Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids » (SEDS) et « Spray-freezing » (SF). Les poudres obtenues ont été comparées en terme de faciès, taille de particule, coulabilité, degré de cristallinité, nature polymorphique, taux de solvant résiduel, rendement, concentration en principe actif, surface d'aire spécifique et cinétique de dissolution. La plupart des poudres préparées par SAS sont composées de cristaux aciculaires sur lesquels le polymère a précipité sous forme sphérique. Le rendement et le degré de cristallinité ont varié dans une très large gamme selon le solvant et le polymère utilisés. Plusieurs formulations obtenues par le procédé SAS possèdent une vitesse de dissolution adéquate (2 fois plus élevée que la vitesse de dissolution de la molécule brute). Elles ont également répondu aux critères requis concernant le taux de solvant résiduel et la nature polymorphique. Néanmoins, les poudres obtenues sont caractérisées par une taille de particule trop grande et un faciès défavorable. En vue de surmonter ces difficultés, nous avons testé le procédé SEDS qui a donné des résultats comparables à ceux obtenus avec le procédé SAS. La méthode SF, développée dans le cadre de cette étude, s'est avérée très avantageuse pour la préparation de dispersions solides et de solutions solides qui se dissolvent très vite quel que soit le rapport principe actif/polymère. Elles sont composées de particules sphériques poreuses d'une bonne coulabilité. Grâce à la congélation ultrarapide, les poudres obtenues par le procédé SF ont un taux de cristallinité plus faible et une vitesse de dissolution plus élevée que les formulations obtenues par le procédé SAS. Parmi les polymères testés, le Poloxamer 407 a donné les meilleurs résultats quelle que soit la méthode de préparation utilisée.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    This thesis concerns a new orally administered active pharmaceutical ingredient : (2E, 4E) - 5 - (7 - methoxy - 3, 3 - dimethyl -2,3- dihydro - 1 - benzoxepin - 5 - yl) - 3 -methylpenta - 2, 4 - dienoic acid (Oxeglitazar, LM4156). This molecule has high biological activity and high permeability but its bioavailability is limited because of its low aqueous solubility and dissolution rate. Furthermore, conventionally crystallized LM4156 exhibits poor flow properties due to its acicular crystals. As conventional methods failed to fulfill regulatory and technological requirements, new methods involving supercritical fluids and cryogenic liquids were evaluated. In an attempt to enhance its dissolution rate and improve its flowability, LM4156 was coprecipitated with several biodegradable polymers : Eudragit E, Eudragit RL. Poloxamer 188, Poloxamer 407, PEG 8000 and PVP K17 using Supercritical Antisolvent (SAS), Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluids (SEDS) and Spray-freezing (SF) technologies. Formulations were compared in terms of particle morphology, particle size, flow properties, crystallinity, polymorphic purity, residual solvent content, precipitation yield, drug content, specific surface area and dissolution kinetics. Most SAS prepared powders consisted of needle-like crystals partly covered by polymer spheres. Precipitation yield and crystallinity varied over a wide range depending on the solvent and polymer involved. Several SAS prepared formulations possessed adequate dissolution rates (2 times higher than the raw drug) and satisfied requirements on residual solvent level and polymorphic purity as well. However, powders still consisted of large particles of unfavorable properties. To overcome these difficulties SEDS was involved, but no significant difference was observed in morphology or size of particles. The newly developed SF technology was proved to be a versatile method for preparing fast-dissolving solid dispersions and solid solutions with a wide range of drug/polymer ratios. All freeze-dried formulations were composed of highly porous free-flowing spherical particles. Owing to the ultra-rapid freezing rate, SF powders were characterized by lower crystallinity and higher dissolution rate in comparison with SAS powders. Among the polymers tested, Poloxamer 407 gave the best results regardless of the method of preparation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (x-205 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 124-138

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 200068642
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