Pontin et Reptin, deux ADN hélicases paralogues impliquées dans les processus de croissance et le contrôle épigénétique de la transcription

par Soda Balla Diop

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Jacques Pradel.


  • Résumé

    Les mécanismes épigénétiques de contrôle de la transcription jouent des rôles essentiels au cours du développement, notamment dans le maintien des identités cellulaires et tissulaires. Ces mécanismes impliquent des changements dans la chromatine qui ne concernent pas la séquence de l'ADN. Cette dynamique repose sur l'activité de facteurs protéiques qui agissent au sein de complexes multimériques pour modifier localement l'organisation nucléosomale et l'activité de la chromatine. Les travaux récents dans le domaine ont permis l'identification d'un grand nombre de tels complexes, notamment de complexes de modification de la chromatine qui possèdent des activités enzymatiques capables de moduler la structure du nucléosome. Une autre avancée concerne les complexes de remodelage de la chromatine qui sont capables de jouer sur le degré de condensation de la chromatine. Mes travaux de thèse portent sur deux ADN hélicases ATP-dépendantes très homologues mais de polarité opposée, Pontin (Pont) et Reptin (Rept), qui sont conservées des archaebactéries à l'homme. Elles peuvent engager des interactions homo et hétérotypiques et sont recrutées, ensemble ou séparément, dans nombre de complexes jouant des rôles majeurs dans des mécanismes épigénétiques de contrôle de la plupart des aspects de l'activité de la chromatine, incluant transcription, réplication et réparation de l'ADN. J'ai abordé par trois volets la fonction de Pont et Rept chez le modèle drosophile. Le premier volet a porté sur leur rôle dans le contrôle de la croissance et la prolifération cellulaire au cours du développement, en relation avec l'activité de dMyc, l'homologue chez la drosophile de l'oncogène nucléaire c-Myc humain. Ces études ont montré que Pont et Rept sont impliquées dans le contrôle par Myc de la croissance et la prolifération, contrôle qui passerait par la voie répressive de Myc. Le second concerne la fonction de Pont et Rept dans des changements de structure de la chromatine, associés notamment au contrôle épigénétique de la transcription des gènes Hox par les protéines PcG et TrxG. J'ai montré que les deux hélicases ont des rôles opposés, Pont étant requise dans le maintien de la transcription des gènes Hox par les protéines TrxG, et Rept dans celui dans un état réprimé par les PcG. Dans un troisième volet, j'ai utilisé des variants dominants négatifs de Pont et Rept pour analyser plus avant leurs rôles pendant le développement imaginal. Ceci m'a permis de montrer que Pont et Rept sont, comme Myc, essentiels à la croissance et la survie des cellules imaginales, et qu'elles pourraient en outre, à l'inverse de Myc, être nécessaires à la définition et/ou au maintien des frontières compartimentales.

  • Titre traduit

    Pontin and Reptin, two DNA helicases involved in growth and epigenetic mechanisms of transcriptional control


  • Résumé

    Epigenetic mechanisms of transcriptional control play essential roles during the development of higher eukaryotes, as well as in maintaining homeostasis during adult life. A major aspect in recent progresses on epigenetic control regards the identification of multimeric complexes able to locally modify the structure and the activity of the chromatin. An increasing number of such multiprotein complexes have been isolated and characterised, including modifying complexes that deposit epigenetic marks on histone tails and modulate the basal nucleosome structure and remodelling complexes that control the multi-nucleosomal architecture, defining open or closed chromatin domains. Noteworthy, these complexes have been fairly well conserved in evolution. My thesis work focussed on the function of two paralogous ATPase/helicase proteins, Pontin (Pont) and Reptin (Rept), which are evolutionary conserved form archae to human. Pont and Rept fulfill non-redundant essential functions during development, and have been found in a number of chromatin-acting complexes thought to act in epigenetic mechanisms that control several aspects of DNA metabolism, including transcription, replication and repair. During my thesis, I have investigated under three angles the function of Drosophila Pont and Rept. In a first part, I have studied the function of the two proteins in the control during development of cell growth and proliferation by dMyc, the fly counterpart of the protooncogene c-Myc in human. The results have shown that Pont and Rept act in these processes as dMyc cofactors in common target genes repression. The second aspect regarded the roles of Pont and Rept in chromatin structural changes, associated in particular to the epigenetic control of Hox gene transcription by PcG and TrxG proteins. I have shown that the two proteins fulfil, in a ATPase-dependent manner, opposite roles, Pont acting with TrxG proteins and Rept with PcG for maintaining Hox genes in an active or repressed state, respectively. In a third part, I used dominant negative variants to analyse further the role of Pont and Rept during imaginal development. The results indicate that the two helicases are essential, as is dMyc, in imaginal cell growth and survival, and furthermore suggest they could be required, as Myc is not, in the definition or the maintenance of compartment boundaries in developing organs.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (135 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : p.116-135. Index

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 44042
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