La maladie d'Alzheimer : conception, synthèse et évaluation de nouveaux inhibiteurs non peptidiques de la production des peptides bêta-amyloïdes

par Cédrik [Georges, José] Garino

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Jean-Louis Kraus.

Soutenue en 2006

à Aix-Marseille 2 , en partenariat avec Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (autre partenaire) .

mots clés

• Alzheimer, Maladie d'
• Peptides
• Protéine amyloïde bêta
• Inhibiteurs
• Coumarines

Résumé

Le vieillissement général de la population mondiale durant le siècle dernier a eu pour conséquence l'émergence de pathologies neurodégénératives jusqu'alors méconnues. Parmi ces dernières, la maladie d'Alzheimer, démence incurable, est caractérisée par une détérioration durable et progressive des fonctions cognitives des patients (troubles de la mémoire, du langage, de la reconnaissance des objets et des personnes). Depuis quelques années, après la mise en avant du rôle capital de la cascade amyloïde dans la maladie d'Alzheimer, de nombreuses pistes ont été explorées dans le but d'empêcher la toxicité induite par la production des peptides -amyloïde. Cette substance -amyloïde est un fragment de dégradation d'une protéine précurseur (APP) par deux enzymes spécifiques : la  et la γ-secrétases, ce qui en fait des cibles prometteuses pour la recherche de nouveaux traitements. Ces travaux ont pour objectif la conception et l'évaluation d'inhibiteurs non peptidiques de -secrétase de type arylpipérazine, et de γ-secrétase de type isocoumarine. Nous avons élaboré une chimiothèque de 70 produits finaux. Parmi ces nouvelles molécules, l'obtention de résultats biologiques très encourageants permet d'envisager de possibles développements en collaboration avec l'industrie pharmaceutique. En effet, certains de ces composés se sont révélés à la fois actifs en test enzymatique et en test cellulaire. Or, à notre connaissance c'est la première fois que de tels inhibiteurs de type arylpipérazine sont décrits actifs sur les deux types de tests. Nous avons également pu mettre en évidence que les isocoumarines sont des inhibiteurs indirects de γ-secrétase, ce qui permet d'avancer l'hypothèse qu'une nouvelle cible biologique, située en amont de la γ-secrétase pourrait exister.

Titre traduit

Alzheimer's disease : design, synthesis and biological evaluation of new inhibitors of Aβ-peptide production based on N-substituted aryl-piperazine and isocoumarin scaffolds

Résumé

Alzheimer's disease (AD) is the leading cause of dementia and is currently believed to affect up to 30 million people worldwide. Current therapies treat disease symptoms and do not affect the underlying progression of the disease. AD pathology is characterized by the production in the brain of extracellular amyloid plaques composed largely of the -amyloid peptide (A) and intracellular neurofibrillary tangles composed of hyper-phosphorylated Tau protein. Most strategies to develop true disease-modifying treatments are focused on the inhibition of the formation of these lesions. The A peptides are generated by successive cleavages of the amyloid precursor protein (APP) by - and γ-secretases, both of which have emerged as strong therapeutic targets for AD intervention. In this work, we developed non transition-state analog inhibitors based on the arylpipérazine scaffold and on the isocoumarin scaffold. Starting from already published data on arylpiperazine amide scaffolds as a possible framework for the design of β-secretase inhibitors, we investigated original and judicious modifications at different positions on the aryl piperazine scaffold and determined their inhibitory activities on BACE-1 enzyme and on cell based assay. Some new analogues were highly potent BACE-1 inhibitors in both enzymatic and cell assays.