Thèse soutenue

La maladie d'Alzheimer : conception, synthèse et évaluation de nouveaux inhibiteurs non peptidiques de la production des peptides bêta-amyloïdes

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Auteur / Autrice : Cédrik [Georges, José] Garino
Direction : Jean-Louis Kraus
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance en 2006
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le vieillissement général de la population mondiale durant le siècle dernier a eu pour conséquence l'émergence de pathologies neurodégénératives jusqu'alors méconnues. Parmi ces dernières, la maladie d'Alzheimer, démence incurable, est caractérisée par une détérioration durable et progressive des fonctions cognitives des patients (troubles de la mémoire, du langage, de la reconnaissance des objets et des personnes). Depuis quelques années, après la mise en avant du rôle capital de la cascade amyloïde dans la maladie d'Alzheimer, de nombreuses pistes ont été explorées dans le but d'empêcher la toxicité induite par la production des peptides -amyloïde. Cette substance -amyloïde est un fragment de dégradation d'une protéine précurseur (APP) par deux enzymes spécifiques : la  et la γ-secrétases, ce qui en fait des cibles prometteuses pour la recherche de nouveaux traitements. Ces travaux ont pour objectif la conception et l'évaluation d'inhibiteurs non peptidiques de -secrétase de type arylpipérazine, et de γ-secrétase de type isocoumarine. Nous avons élaboré une chimiothèque de 70 produits finaux. Parmi ces nouvelles molécules, l'obtention de résultats biologiques très encourageants permet d'envisager de possibles développements en collaboration avec l'industrie pharmaceutique. En effet, certains de ces composés se sont révélés à la fois actifs en test enzymatique et en test cellulaire. Or, à notre connaissance c'est la première fois que de tels inhibiteurs de type arylpipérazine sont décrits actifs sur les deux types de tests. Nous avons également pu mettre en évidence que les isocoumarines sont des inhibiteurs indirects de γ-secrétase, ce qui permet d'avancer l'hypothèse qu'une nouvelle cible biologique, située en amont de la γ-secrétase pourrait exister.