Modélisation et analyse logiques d'un réseau de régulation impliqué dans la mise en place d'une frontière dévelopmentale

par Aitor Gonzalez

Thèse de doctorat en Bioinformatique. Biologie structurale et génomique

Sous la direction de Denis Thieffry.


  • Résumé

    Au cours du développement embryonnaire animal, la formation de patrons d'expression génique spécifiques est contrôlée par des réseaux de régulation dont la complexité défie la compréhension intuitive, rendant nécessaire le recours à des outils mathématiques et informatiques. La première partie de ma thèse porte sur l'amélioration d'un logiciel de simulation appelé GINsim et développé dans notre groupe. Ce travail a débouché sur une suite logicielle mature comprenant une interface graphique d'utilisation, un moteur de simulation et plusieurs algorithmes pour l'analyse des graphes. La seconde partie de ma thèse traite de la modélisation et de l'analyse logiques du réseau de régulation contrôlant l'expression de Wingless (Wg) au niveau de la frontière dorsoventrale du disque imaginal d'aile de Drosophila melanogaster. Ce réseaux implique deux voies de signalisation principales. La première voie est activée par Apterous (Ap) dans les cellules dorsales et mène à l'activation de Notch (N) dans les cellules de la frontière dorsoventrale. Sur la base de notre modèle, nous avons pu montrer que ce processus n'est pas stable en l'absence de Ap. Néanmoins, ce processus précoce induit une seconde voie de signalisation impliquant les gènes wg et cut, qui stabilise l'activation de Wg et N en l'absence d'Ap par un circuit positif paracrine de rétroaction. En outre, nos simulations sauvages et des expériences de perturbations in silico avec notre modèle suggère une explication fonctionnelle pour l'observation d'une expression tardive de cut et conduit à la prédiction de nouveaux phénotypes mutants (y compris de double mutants). Enfin, nous proposons des protocoles expérimentaux précis permettant de mettre à l'épreuve nos prédictions.

  • Titre traduit

    Logical modelling and analysis of the regulatory network patterning a developmental boundary


  • Résumé

    Patterning during animal development mainly depends on regulatory networks, whose complexity overwhelm intuitive understanding, and thus requires mathematical and computational tools. The first part of my PhD thesis deals with the improvement of a simulation software called GINsim and developed in our group, which now constitutes a mature software suite including a graphic user interface, a simulation engine and several graph analysis algorithms. The second part of my PhD thesis deals with the logical modelling and analysis of the regulatory network restricting the expression of Wingless (Wg) to the dorsalventral (DV) boundary of the wing imaginal disc of Drosophila melanogaster. This network encompasses two coupled signalling processing. A first, early process is triggered by Apterous (Ap) in dorsal cells and leads to the activation of Notch (N) in DV boundary cells. On the basis of our model analysis, we show that this early N activation is not stable in the absence of Ap. Nevertheless, this early process induces a second signalling process involving cut and wg, which stabilizes wg expression in the absence of Ap through a paracrine positive feedback circuit. Furthermore, wildtype simulations and in silico perturbation experiments with this model suggest a functional explanation for the observed late expression pattern of cut, and lead to the prediction of novel (double) mutant phenotypes. Finally, we propose specific experimental protocols to test our theoretical predictions.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (101 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. : p.90-101

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  • Bibliothèque : Université Aix-Marseille (Marseille. Luminy). Service commun de la documentation. Bibliothèque de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 44010
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