Etude structure-fonction de la cytotoxine VacA d'Helicobacter pylori

par Christophe Genisset

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Microbiologie moléculaire et biotechnologie

Sous la direction de John L. Telford et de Cesare Montecucco.


  • Résumé

    Helicobacter pylori est une bactérie à Gram négatif ayant pour unique habitat, l'estomac humain. Ce pathogène qui infecte la moitié de la population mondiale est impliqué dans la genèse des pathologies gastro-duodénales inflammatoires (gastrite chronique, ulcères peptiques, cancers gastriques et lymphome de MALT). H. Pylori produit et sécrète une cytotoxine (VacA), dont l'effet le plus visible est de provoquer la formation de vacuoles intracellulaires dans le cytoplasme des cellules épithéliales gastriques. De plus, lorsqu'elle est administrée par voie orale, cette toxine, en se fixant sur le récepteur RPTPβ, peut induire des ulcères gastriques chez la souris. VacA est composé de deux domaines (p37 et p58) qui sont séparés par une boucle flexible qui peut être clivée par une protéase. L'activité cytotoxique de VacA est concentrée sur le domaine p37 alors que le domaine p58 est responsable de la liaison de la toxine avec le récepteur cellulaire et de la formation des ulcères gastriques. Avec pour objectif l'élaboration d'un vaccin, nous avons construit plusieurs mutant de H. Pylori produisant une toxine VacA détoxifiée. Nous avons démontré qu'une délétion de 8 acides aminés dans le domaine p37 abolie l'activité cytotoxique de la toxine et confère à celle-ci un phénotype dominant négatif. En outre, nous avons montré que la région responsable de la spécificité cellulaire est concentrée sur une région de 148 acides aminés du domaine p58 et que le récepteur RPTPβ, n'est pas responsable de cette spécificité cellulaire.

  • Titre traduit

    ˜The œHelicobacter pylori vacuolating cytotoxin VacA


  • Résumé

    Helicobacter pylori is a Gram negative bacterium present in the stomach of approximately one half of the world's population. It is the single most important cause of gastroduodenal disease (chronic gastritis, gastroduodenal ulcer, adenocarcinoma and lymphoma) in humans. H. Pylori produce and secrete a vacuolating cytotoxin (VacA) that is capable of inducing vacuoles formation in gastric cells. Moreover, orally administrated VacA induced ulcers in mice. This effect is dependent on the binding of the toxin to the receptor RPTPβ. The toxin is structured in two distinct subunits of 37 kDa and 58 kDa (p37 and p58 respectively), which are connected by a hydrophilic loop. The p37 subunit contains the functional vacuolating activity of the toxin whereas the p58 subunit is responsible for binding to cell surface receptors and ulcer formation. With the view to produce a genetically detoxified VacA toxin for use in a vaccine, we constructed several mutants of H. Pylori. We showed that a deletion of 8 amino acids in the p37 domain suppress the cytotoxic activity and confer a dominant negative effect. Moreover we found that a region of 148 amino acids delimits the cellular specificity of VacA and that RPTPβ is not involved in this cellular specificity

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Informations

  • Détails : 1 vol. (Pagination multiple-[17] f. de pl.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliographie f. 58-79. Index

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  • Bibliothèque : Université d'Aix-Marseille (Marseille. St Charles). Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de sciences lettres et sciences humaines.
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