Bases génétiques des neuropathologies à prions : le modèle ovin

par Gian Mario Cosseddu

Thèse de doctorat en Génétique cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Daniel Vaiman.

Soutenue en 2005

à Versailles-St Quentin en Yvelines .


  • Résumé

    Ce projet de recherche avait pour but d'identifier des gènes capables d'influencer la sensibilité/résistance à la scrapie chez le mouton, autres que PRNP. Nous avons abordé cette problématique par 2 voies complémentaires et consécutives. Nous avons tout d'abord utilisé u protocole classique de détection de QTL (Quantitative Trait Loci). Nous avons identifié par cette approche un QTL sur le chromosome ovi 18 (OAR18). Nous avons ainsi pu identifier de nouveaux microsatellites de façon ciblée, qui, une fois génotypes, ont confirmé l'associatio génétique avec le QTL et ont significativement raffiné sa localisation dans un intervalle d'environ 7 Mb. En parallèle aux progrès de l'étude génétique, nous avons développé un programme de recherche pour mettre en évidence les modifications des profils d'expression des gènes induits par la maladie dans le cerveau, en utilisant la technique de l'hybridation soustractive et suppressive (SSH). De cette façon, nous avons identifié six gènes influencés par la progression de la maladie, dont 5 son induits transcriptionnellement (CHN1, LRFN5, PPP2AC, CaMK2 and COX1) et l'un diminué (Rab9p40). Chez la souris, CHN1 est localisé 74 Mb sur le chromosome 2 (MMU2), précisément au centre de l'intervalle QTL identifié par Manolakou et coll. (2001 ). LRFN5 est localisé 40 Mb sur le chromosome 14, position correspondant à l'intervalle que nous avons identifié sur le chromosome 18. En ce qui concerne CHN1, nous avons pu démontrer l'existence d'un épissage alternatif, responsable de l'existence de deux isoformes, dont l'une est spécifiquement présente dans les cerveaux des animaux atteints.

  • Titre traduit

    Genetic bases of prion neuropathology : study of the sheep model


  • Résumé

    The objective of this research project was to identify gènes affecting thé genetic sensibility/resistance to scrapie in sheep, outside thé PRNI gène. We dealt with this scientific problem following two complementary ways. First, we carried out a classical approach of positional clonin for Quantitative Trait Loci (QTL). We could thus identify a QTL on sheep chromosome 18 (OAR18), linked to thé TGLA122 and BM7243 markers. Subsequently, by thé targeted production of new microsatellites, we could confirm thé genetic association with thé QTL and significantly refine ils localisation into a ~7 Mb interval. In parallel with thé progresses of this genetic study, we developed a research program aiming at analysing thé modifications of gènes expression profiles caused by thé disease in thé brain, using thé Subtractive Suppressive Hybridization (SSH) technique. This way we identified six gènes influenced by thé development of thé disease, 5 of them are stimulated (CHN1, LRFN5, PPP2AC, CaMK2 and COX1 ) and another one is down-regulated (Rab9p40). In mice CHN1 is located at 74 M on chromosome 2 (MMU2), exactly in thé center of a QTL interval identified by Manolakou el al in 2001. LRFN5 is located at 40 Mb on HSA14, a position corresponding to thé interval previously identified on OAR18. Concerning CHN1, we could demonstrate thé existence ( an alternative splicing, responsible for two isoforms, one of which is specifically présent in affected brain.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (131 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 188 réf. Notes bibliogr. Bibliogr. f. 118-131

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  • Bibliothèque : Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Direction des Bibliothèques et de l'Information Scientifique et Technique-DBIST. Bibliothèque universitaire Sciences et techniques.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 616.8 COS
  • Bibliothèque : Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Direction des Bibliothèques et de l'Information Scientifique et Technique-DBIST. Bibliothèque universitaire Sciences et techniques.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : T050046
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