Recherche de nouveaux régulateurs de la phase mitochondriale de l'apoptose : approche génétique chez la levure : approche pharmacologique in cellulo

par Agathe Tarze

Thèse de doctorat en Génétique cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Catherine Brenner-Jan.

Soutenue en 2005

à Versailles-St Quentin en Yvelines .


  • Résumé

    L’apoptose est un événèment clef dans le maintien de l’intégrité de l’organisme et peut être impliqué dans des pathologies humaines. La compréhension des mécanismes de contrôle et l’identification de nouveaux régulateurs peut être essentiel au developpemment de nouvelle statégies thérapeutiques. L’objectif de cette thèse a été d’identifier de nouveaux régulateurs de l’étape mitochondriale de l’apoptose. Trois axes de recherche ont été explorés :(i) L’etude de la cytotoxicité de Bax chez la levure. La surexpression de la protéine pro-apoptotique Bax induit la mort des cellules et une perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (PMM). Une approche génétique chez la levure a permis de mettre en évidence l’implication du processus de l’autophagie dans la cytotoxicité induite par Bax. (ii) L’identification de la cible cellulaire du nelfinavir (NFV). Cet inhibiteur de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) présente également un effet anti-apoptotique. L’approche in cellulo et biochimique a permis d’identifier la cible du NFV comme étant le translocateur à adénine, un des constituants du pore de transition de perméabilité. (iii) L’étude de la fonction pro-poptotique de la glycéraldéhyde 3 phosphate deshydrogenase (GAPDH). La GAPDH est une protéine glycolitique également décrite pour intervenir dans l’apoptose. Dans ce contexte, nous avons montré qu’une augmentation de la GAPDH dans les mitochondries pouvait induire une activation de la PMM en intéragissant avec la porine VDAC. L’utilisation de ces différentes approches a permis de caractériser des régulateurs exogènes et endogènes de la phase mitochondriale de l’apoptose

  • Titre traduit

    Identification of new regulators of the mitochondrial step of apoptosis : genetic approach in yeast : pharmacologic approach in cellulo : biochimic approach in mitochondria


  • Résumé

    Apoptosis is a key event for the organism intergrity throughout life. This process is frequently implied in human diseases. Understanding of the mechanisms involved in apoptosis control and characterization of new regulators are essential for development of therapeutic strategies. The objectives of my thesis deal with identification of regulators of the mitochondrial step of apoptosis. Three research orientations have been explored: (i) Study of Bax cytotoxicity in yeast model. Surexpression of the pro-apoptotic protein Bax induces cell death and itochondrial membranes permeabilization. This genetic approach in yeast highlighted the involvment of autophagy pathway in Bax’s death. (ii) Identification of nelfinavir (NFV) cellular target. This protease inhibitor of the Human Immunodeficiency Virus also presents an antiapoptotic effect, whose regulation can be a key role in apoptosis control in HIV syndrome. The biochemical and in cellulo approach we developed lead to identification of the Adenine Nucleotide Translocator (ANT), one of the components of permeability transition pore, as a target of NFV. (iii) investigation of proapoptotic function of glyceraldehyde 3 phosphate deshydrogenase (GAPDH). GAPDH is a well known protein, involved into glycolysis, but can also play a role into apoptosis. In this context, we have shown that an increase in the mitochondrial GAPDH induces the activation of the mitochondrial permeability transition, through its interaction with the porine VDAC. Using different but complementary approaches during this work allowed us to characterize one exogenous (NFV) and two endogenous (Bax, GAPDH) regulators of mitochondrial step of cell death.

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Informations

  • Détails : 1 vol.(122 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Notes Bibliogr. Bibliogr.,26 f.

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  • Bibliothèque : Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Direction des Bibliothèques et de l'Information Scientifique et Technique-DBIST. Bibliothèque universitaire Sciences et techniques.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 571.6 TAR
  • Bibliothèque : Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Direction des Bibliothèques et de l'Information Scientifique et Technique-DBIST. Bibliothèque universitaire Sciences et techniques.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : T050044
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