Etude de la susceptibilité génétique à l'agent de la tremblante du mouton dans un modèle cellulaire permissif aux prions

par Elifsu Sabuncu

Thèse de doctorat en Génétique moléculaire

Sous la direction de Didier Vilette.

Soutenue en 2005

à Versailles-St Quentin en Yvelines .


  • Résumé

    La Tremblante du mouton est une Encéphalopathie Spongiforme Transmissible (EST) ou maladie à prions. Les EST sont des affections neurodégénératives qui touchent l'homme et l'animal, caractérisées par l'accumulation d'une forme anormale (PrPsc) d'une protéine cellulaire normale: la protéine PrPc. Une association étroite entre certains allèles du gène Prnp codant pour la protéine PrPc et la susceptibilité individuelle à la maladie a été décrite chez différentes espèces. Chez le mouton, 3 codons polymorphes sont principalement impliqués dans ce contrôle. L'allèle VRQ est associé à une très forte sensibilité à la maladie. A l'inverse, l'allèle ARR est associé à une résistance extrême à la plupart des souches. Avec la mise en œuvre de la sélection d'individus porteurs d'allèles ARR pour contrôler la Tremblante, il paraît important d'élucider les mécanismes moléculaires précis sur lesquels repose la résistance. Nous avons étudié ce phénomène dans les cellules Rov, dont la permissivité à l'agent est absolument dépendante de l'expression de la PrP ovine (Vi lette et al, 2001). Nous montrons que seules les cellules exprimant l'allèle de sensibilité peuvent répliquer l'agent (Sabuncu et al. , 2003). Ces résultats démontrent que l'étude de la relation entre le polymorphisme de la PrP et la capacité à être infecté peut être abordé à l'échelon cellulaire. Les mécanismes sous-jacents ont été étudiés par différentes approches biochimiques et cellulaires. Nos résultats suggèrent qu'il existe des différences dans la nature des interactions entre les deux variants de la PrPc et la cellule hôte. Celles¬ci pourraient être en relation avec leurs comportements vis-à-vis de l'infection

  • Titre traduit

    Understanding the genetics of Scrapie in prion susceptible cell lines


  • Résumé

    Transmissible spongiform encephalopathies or prion diseases are fatal neurodegenerative disorders of animais and humans, characterized by the conversion of the host-encoded prion protein (PrP) to an abnormal isoform. Ln several species, including sheep and human, polymorphisms in the gene encoding the PrP protein tightly control susceptibility of individuals towards this disease. The link between alleles of PrP and susceptibility has been extensively illustrated in the past years and long-term programs of breeding for genetic resistance to sheep scrapie have been recently launched. However, the mechanisms by which such polymorphisms operate are still poorly characterized. The purpose of this work was to test if our recently developed cell culture model (Rov) for sheep prion replication could be used to clarify this issue. Rov cells are permissive to sheep prions upon expression of ovine PrP (Vi lette et al. , 2001). We showed that Rov cells expressing an ovine PrP allele (VRQ-PrP), associated to high susceptibility of sheep to scrapie, were very sensitive and replicated the agent to high titres. Ln contrast, we did not find any evidence of infection when Rov cells expressed similar levels of a PrP variant (ARR¬PrP) linked to resistance in sheep (Sabuncu et al. , 2003). This is the first direct evidence that natural PrP polymorphisms may affect prion susceptibility by controlling prion replication at the ceillevei. Our study of the cell biology of PrP variants in Rov cells with different techniques show differences in the biological properties of the two PrP variants. These differences cou Id be related with the difference in permissiveness of Rov cells to prion infection.

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Informations

  • Détails : 1 vol.(161 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 360 réf. Notes bibliogr. Bibliogr. p. 121-159

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  • Bibliothèque : Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Direction des Bibliothèques et de l'Information Scientifique et Technique-DBIST. Bibliothèque universitaire Sciences et techniques.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 591.3 SAB
  • Bibliothèque : Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines. Direction des Bibliothèques et de l'Information Scientifique et Technique-DBIST. Bibliothèque universitaire Sciences et techniques.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : T050020
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