L'enolase de Trypanosoma brucei : synthèse et étude du mode d'action d'inhibiteurs

par Sabine Gavalda

Thèse de doctorat en Chimie des biomolécules et applications

Sous la direction de Casimir Blonsky.

Soutenue en 2005

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Trypanosoma brucei enolase : inhibitors synthesis and study


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le travail effectué au sein du groupe de Chimie Organique Biologique (LSPCMIB UMR 5068) concerne l'étude des mécanismes réactionnels appliqués aux systèmes biologiques et en particulier, la synthèse et l'étude de nouveaux inhibiteurs à partir des relations de structure - activité connues. Le projet proposé s'inscrit dans le cadre d'un programme à long terme lié à l'étude des enzymes de la glycolyse. Cette voie métabolique représente la source principale d'énergie de certains parasites comme les Trypanosomes (T. Brucei : maladie du sommeil en Afrique ou T. Cruzi : maladie de Chagas en Amérique Latine). Les enzymes glycolytiques représentent donc des cibles potentielles pour le développement de nouveaux anti-parasitaires. Notre travail s'est porté plus spécialement sur l'étude de l'énolase (E. C. 4. 2. 1. 11), 9ème enzyme de la glycolyse. Afin de mieux connaître le site actif de cette protéine la première molécule synthétisée est le phosphonoacétohydroxamate (PhAH). Le PhAH est un excellent inhibiteur de l'énolase (inhibiteur avec un effet du temps, type slow tight binding). La structure tridimensionnelle du complexe ''énolase de T. Brucei - PhAH'' (résolution de 1. 65 Å) a permis de confirmer la présence près du site actif de résidus nucléophiles absents chez l'énolase de mammifère : les cystéines 147 et 241 et la lysine 155. Ces acides aminés représentent des cibles potentielles pour le développement d'inhibiteurs irréversibles spécifiques de l'énolase de T. Brucei. Au cours de ce travail nous avons synthétisé des dérivés du PhAH (comportant un centre électrophile) et nous avons réalisé les études enzymologiques d'inhibition des molécules obtenues.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 237 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 229-237

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2005TOU30115
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