La face cachée d'une ADN polymérase translésionnelle : effets mutagènes et cancérogènes d'une dérégulation de Polk : étude de la régulation transcriptionnelle de Polk et POLH

par Clarisse Bavoux

Thèse de doctorat en Cancérologie

Sous la direction de Christophe Cazaux.

Soutenue en 2005

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    L'instabilité génétique est susceptible de conférer aux cellules un avantage sélectif. Nous avons montré que la surexpression de l'ADN polymérase mutagène Polk, observée dans des cas de cancer du poumon, est corrélée à une perte d'hétérozygotie (LOH) dans ces tumeurs. D'autre part, augmentation de la fréquence de mutations spontanées, du taux de recombinaison homologue et aneuploïdie sont engendrés par l'excès de Polk dans des cellules CHO. La forte instabilité génétique de ces cellules favorise le développement de tumeurs chez la souris immunodéficiente. On suppose que la réplication génomique est perturbée par une telle surexpression. Une régulation étroite de l'expression des ADN polymérases mutagènes semble. Certains résultats montrent l'implication des modifications de la structure de la chromatine dans la régulation transcriptionnelle de Polk et de Polh. Nous avons caractérisé les régions promotrices de ces gènes et révèlé un profil d'activité transcriptionnelle similaire dans trois lignées cellulaires différentes, permettant de proposer plusieurs facteurs activateurs ou répresseurs dans chacun de ces deux promoteurs.

  • Titre traduit

    The double-edged sword DNA polymerase kappa : mutagenic et cancerogenic effects of a deregulated translesion polymerase : transcriptionnal regulation of POLK and POLH


  • Résumé

    Genetic instability can confer selective advantage to the mutated cells. We report here that the overexpression of human DNA polymerase k, an error-prone enzyme that is over-regulated in lung cancers, not only correlates with LOH (loss of heterozygosity) in tumours, but also stimulates spontaneous mutagenesis, homologous recombination and aneuploidy in CHO cells. The excess of Polk favours the proliferation of tumour cells in immunodeficient mice. These data suggest that dysfunctionning of DNA replication might be related to cancer-associated genetic changes and phenotype. The hypothesis of an alteration of genomic replication by such an overexpression is currently proposed,. The cell might tightly regulate the expression of these error-prone DNA polymerases. We characterized the promoting regions of the DNA polymerases Pol kappa and Pol eta, in the aim to better understand the regulation of these genes. Our preliminary results suggest that chromatin structure modifications, such as methylation of DNA and acetylation state of histones, could take part in their transcriptionnal regulation. Their promoters contain repressive and activating regions.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 184 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 169-183

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2005TOU30063
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