Sensibilisation par P73 à l'apoptose induite par les ligands de mort de la famille du TNF et effets subversifs du cytomégalovirus humain

par Jérôme Terrasson

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Christian Davrinche.

Soutenue en 2005

à Toulouse 3 .


  • Résumé

    TP73 code pour des isoformes protéiques TAp73 anti-tumorales et DNp73 pro-tumorales. Nous montrons que l'activation et/ou la surexpression de TAp73 sensibilisent les cellules à l'apoptose induite par les ligands de morts de la famille du TNF. Nous décrivons que TAp73 transactive CD95 et induit subséquemment une augmentation de l'expression protéique de CD95 (ou Fas) à la surface cellulaire. Ainsi, TAp73 peut complémenter l'inactivation de p53 (le principal gène suppresseur de tumeurs), événement tumoral récurant, en potentialisant l'apoptose dépendante des récepteurs de mort de cellules stressées. Cette étude corrobore les fonctions développementales et anti-tumorales de TAp73. Des travaux préalables de notre équipe suggéraient le rôle oncogénique potentiel du Cytomégalovirus Humain (CMVH) par la stabilisation de l'isoforme DNp73 générant une résistance des cellules infectées vis à vis de l'apoptose p53 et TAp73-dépendante. Nous montrons que le CMVH inhibe, par ce même mécanisme, la sensibilisation par TAp73 à l'apoptose induite par FasLigand. Ces données s'inscrivent dans les fonctions d'immunoévasion et d'oncovirus atypique du CMVH.

  • Titre traduit

    P73-dependent apoptosis through death receptor : impairment human cytomegalovirus infection


  • Résumé

    The discovery of p73 provided new insights into regulation of neurogenesis and tumorigenesis. Amongst p73 isoforms described so far, TA-truncated molecules (DN) appeared as key proteins according to their antagonistic activity against transcription factor activity of p53 family members. We previously demonstrated that infection by human cytomegalovirus (HCMV) induced drug resistance and altered p53- and p73-dependent apoptosis of infected cells through accumulation of DN-p73a In accordance with the ability of p53 to induce apoptosis through death receptors, we asked whether p73 activation could compensate for p53 deficiency. We demonstrated that p73 transcriptional activity sensitized cells to apoptosis through death receptors. P73 activation induced upregulation of Fas transcription and expression at cell surface. According to its ability to flood cells with DN-p73a, HCMV inhibited p73-dependent Fas-mediated apoptosis, gaining an additional trick to favor its survival in the host cell. Our data prompt us to consider stabilization of DN-p73a by HCMV as a possible mechanism in impairment of embryogenesis and in tumorigenesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ( 246 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 214-246

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 2005TOU30048
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