Localisation des gènes modulant la surcharge en fer dans un modèle murin d'hémochromatose

par Mounia Bensaid

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Biotechnologie

Sous la direction de Marie-Paule Roth et de Hélène Coppin.

Soutenue en 2005

à Toulouse 3 .

  • Titre traduit

    Mapping of iron loading modifier gene in a murine model of hemochromatosis


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L’hémochromatose génétique de type 1 est une maladie caractérisée par une absorption excessive du fer au niveau duodénal et une accumulation progressive de ce fer dans les organes parenchymateux. En l’absence de traitement, elle s’accompagne à partir de 40 ans de complications sévères (cirrhose, carcinome hépatocellulaire, diabète…). Plus de 90% des individus atteints d’hémochromatose sont homozygotes pour la mutation C282Y du gène HFE. Néanmoins, tous les individus porteurs de cette mutation ne développent pas une surcharge en fer importante et ne présentent pas les complications caractéristiques de la maladie. Des facteurs environnementaux et des facteurs génétiques peuvent contribuer aux variations phénotypiques observées. Notre travail avait pour but de localiser les gènes modulant l’expression phénotypique de la maladie dans un modèle murin de la pathologie : les souris invalidées pour le gène HFE. Nous avons produit 1028 hybrides F2 provenant du croisement entre souris DBA/2 Hfe-/- développant une surcharge en fer intrahépatique élevée et souris C57BL/6 Hfe-/- qui développent une surcharge beaucoup moins importante. Par criblage du génome de 276 F2 Hfe-/- à l’aide de 145 marqueurs microsatellites, nous avons localisé 4 locus modificateurs sur les chromosomes 7, 8, 11, 12 et suggéré 3 autres QTL (2 sur le chromosome 1 et 1 sur le chromosome 3). Parmi ces régions, certaines contiennent des gènes candidats dont les gènes de l’hepcidine 1 et l’hepcidine 2. Nous avons séquencé ces gènes dans les deux souches parentales ; trois polymorphismes (H27Q, E43G, N73K) dans l’hepcidine 1 et un polymorphisme dans l’hepcidine 2 (S76F) ont été identifiés. Le génotypage d’un nombre plus important de souris (652 souris) en densifiant les régions candidates en marqueurs a permis de confirmer deux QTL suggérés et de réduire la taille de 3 régions d’intérêt (chromosome 3, 7 et 11). Nos résultats constituent une étape essentielle en vue de l’identification des gènes modificateurs chez l’homme et devrait permettre une meilleure connaissance de la régulation du métabolisme du fer.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (144 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 110-123

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : ‬2005TOU30011
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