Toward the identification of oncogenes by high resolution mapping of gene amplifications of the 3q25-qter region in malignant fibrous histiocytoma and squamous cell carcinoma

par Thomas Hussenet

Thèse de doctorat en Sciences du vivant

Sous la direction de Stanislas du Manoir.

Soutenue en 2005

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

  • Titre traduit

    Cartographie haute-résolution des amplifications de la région 3q25-qter pour l'identification d'oncogènes dans différents types tumoraux : Application à des fibro-histiocytomes malins et des carcinomes épidermoïdes (poumon et voies aéro-digestives supérieures)


  • Résumé

    L’approche de clonage positionnel a été appliquée à la cartographie haute résolution des aberrations du chromosome 3 dans différents types tumoraux afin d’identifier de nouveaux candidats oncogènes du bras long du chromosome 3 (3q), amplifiés et sur-exprimés en conséquence. Une première partie a été dédiée aux Fibro-Histiocytomes Malins (MFH). Des amplicons chevauchants du locus 3q28 ont été caractérise��s dans une lignée cellulaire et deux tumeurs de MFH. A ce locus, nous avons identifié un oncogène candidat, hsa-miR-28, codant pour un microARN ainsi que trois de ses cibles, impliquées dans la régulation du cycle cellulaire. Une seconde partie concerne les carcinomes épidermoïdes (SCC). Nous avons analysé les aberrations du chromosome 3 dans 25 SCC du poumon par hybridation génomique comparative sur puces à ADN (CGH array) et défini une région consensus de 2 Mb au locus 3q26. 3 amplifiée à haut niveau dans 20% des cas. L’analyse des conséquences transcriptionnelles pour 9 gènes a montré que la plupart sont sur-exprimés de manière récurrente mais deux, SOX2 et SOX2OT, représentent vraisemblablement les cibles des amplifications du locus. Nous avons également isolé le gène cyclin L1 au locus 3q25. 3 comme oncogène candidat dans les SCC des Voies Aéro-Digestives Supérieures (VADS). Le nombre de copies du gène est très fréquemment augmenté dans ces tumeurs et le gène surexprimé. Finalement, nous avons caractérisé par CGH array différentes amplifications du 3q dans une série de 25 SCC des VADS, définissant une région commune avec les SCC du poumon suggérant ainsi que des gènes similaires du locus 3q26. 3 sont impliqués dans les SCC indépendamment de leur localisation. En conclusion, nous avons isolé sur le bras long du chromosome 3 différents candidats oncogènes dans plusieurs types tumoraux, ce qui illustre la puissance de l’approche de clonage positionnel appliquée aux génomes tumoraux. Des travaux sont encore nécessaires pour vérifier leur statut oncogénique.


  • Résumé

    This thesis work specifically applied the positional cloning strategy to the high resolution mapping of chromosome 3 aberrations in different tumour types to identify new candidate oncogenes located at 3q, amplified and consequently over-expressed. A first part was dedicated to Malignant Fibrous Histiocytomas (MFH). We first characterized overlapping amplicons at 3q28 in a MFH cell line and two other MFH primary tumours. From this region, we identified a microRNA encoding gene, hsa-miR-28 as an oncogene candidate and further identified three targets of miR-28 which all play roles in cell cycle regulation. A second part was dedicated to Squamous Cell Carcinoma (SCC). We analyzed chromosome 3 aberrations in a series of 25 lung SCC using array CGH and delineated a common region of high-level amplifications at 3q26. 3 for 20% of the tumours. Further high-resolution mapping pinpoint a 2 Mb consensus region. Analyses of the transcriptional consequences of these high-level amplifications were carried out for 9 genes. Most of them are recurrently over-expressed but two, SOX2 and SOX2OT, likely represent the 3q26. 3 amplification driver genes. Our strategy also enabled us to isolate cyclin L1 (CCNL1) gene at 3q25. 3 as a candidate oncogene in head and neck SCC (HNSCC). Investigations of CCNL1 gene alterations in a large series of HNSCC revealed consistent copy number gains and over-expression. Using array CGH we finally delineated several high-level amplifications at 3q in a series of 25 analyzed HNSCC, defining a common region overlapping with the consensus region defined for lung SCC thus suggesting that similar genes at 3q26. 3 may be involved in SCC pathogenesis independently of the localization. In conclusion we were able to isolate several candidate oncogenes located at 3q in different tumour types, illustrating the power of the positional cloning strategy applied to tumour genomes. Further investigations are needed to assess their oncogenic status.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (Pagination multiple [218 p.])
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 129-148

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2005;5000
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.