Role of the proneural bHLH transcription factors in the development of the mouse mesencephalic dopaminergic neurons

par Nicolas Simplicio

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de François Guillemot et de Elisabeth Labouesse.

Soutenue en 2005

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) en cotutelle avec Londres - Royaume-Uni .


  • Résumé

    La compréhension des mécanismes impliqués dans la génération des neurones dopaminergiques du mésencéphale ventral est actuellement partielle. Les données disponibles proviennent principalement d'études de facteurs exprimés dans les cellules postmitotiques mais très peu des précurseurs en division. Une meilleure compréhension des mécanismes de cette neurogénèse est une étape importante vers une possible cure des troubles dans lesquels ces neurones sont impliqués (Parkinson, schizophrénie, dépendance aux drogues). Les gênes proneuraux de type bHLH (basic Helix Loop Helix) sont des régulateurs très importants de la neurogénèses et de la spécification du type neuronal. Cependant, leur rôle dans le développement des neurones dopaminergic du mésencéphale est inconnu. Dans cette thèse, je decris le complexe patron d'expression des gênes proneuraux de type bHLH (Neurogenin1, Neurogenin2 et Mash1) dans le mésencéphale ventral. Pour examiner le rôle de ces gênes, j'ai analysé des souris mutantes dans lesquels un ou deux de ces gênes ont été mutés (Ngn1, Ngn2 ou/et Mash1) ou substitués (Mash1 dans le locus de Ngn2). Ces résultats démontrent que Ngn2 a, dans le mésencéphale ventral, un rôle proneural, mais également un rôle dans la spécification du type cellulaire. De plus, je présente des preuves de la présence de Ngn2 dans les jeunes cellules postmitotiques du mésencéphale ventral, présence décrite dans aucun autre type cellulaire jusqu'à présent. Cette expression va de pair avec une implication de Ngn2 dans la différentiation des précurseurs postmitotiques exprimant Nurr1 en neurones plus matures exprimant la tyrosine hydroxylase. C'est uniquement en l'absence de Ngn2 que le gêne proneural Mash1 présente un rôle. Il est alors capable de compenser partiellement pour la perte de la fonction proneural de Ngn2. Mes résultats indiquent que l'expression de Ngn2 dans le mésencéphale ventral est spécifiquement requise pour le développement des neurones dopaminergiques.

  • Titre traduit

    Rôle des facteurs de transcription proneuraux dans le développement des neurones dopaminergiques du mésencéphale chez la souris


  • Résumé

    The understanding of the mechanisms involved in the generation of the ventral midbrain dopaminergics neurons is still fragmented. The available data originates mainly from studies of postmitotic neurons. Very little is known about the first step of the dopaminergic neurogenesis, but the decoding of these mechanisms are essential in order to improve the treatment of the dopaminergic associated diseases (Parkinson, schizophrenia, drug addiction). Proneural bHLH genes are critical regulators of neurogenesis and cell type specification in several neural tissues, but their function in dopaminergic neuron development is unknown. In this thesis, I describe that proneural bHLH genes (Neurogenin1, Neurogenin2 and Mash1) have an intricate pattern of expression in the neuroepithelium of the ventral midbrain. To examine the function of these genes, I analyzed mutant mice in which one or two of these genes were deleted (Ngn1, Ngn2 and Mash1) or substituted (Mash1 in the Ngn2 locus). My results provide evidence for a proneural and a cell type specification function of Ngn2. Ngn2 is also expressed in the early postmitotic cells, expression that was described in any other neuronal cell type. This expression is in line with the requirement of Ngn2 in the differentiation of the postmitotic Nurr1+ cells into the more mature TH+ dopaminergics neurons. Only in the absence of ngn2 the generation of Nurr1+ precursors or their differentiation into DA neurons could be partially regulated by endogenous Mash1 or ectopic expression in Ngn2 cells, respectively. Thus, my results indicate that the expression of Ngn2 in the ventral midbrain is specifically required for the proper development of dopaminergic neurons.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (Pagination multiple [158 f.])
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 84-103

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2005;4862
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