Cervical cancer : Tumour-targeting and definition of peptide ligands of the HPV16E6 oncoprotein

par Philip Robinson

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Georges Orfanoudakis.

Soutenue en 2005

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

  • Titre traduit

    Cancer du col de l'utérus : Adressage tumoral et définition de ligands peptidiques de l'oncoprotéine E6 de HPV16


  • Résumé

    Ces 20 dernières années, l’importance des virus du papillome humain (HPV) dit de "haut risque" dans le développement du cancer a été bien documentée, en particulier dans le cancer du col de l'utérus. Les deux oncoprotéines virales E6 et E7 participent à de nombreux processus cellulaires conduissant à l'immortalisation des cellules. En particulier, le processus de degradation de p53 médié par E6/E6-AP n'est pas connu dans le détail. Le décryptage du mécanisme moléculaire de l’interaction de E6 de HPV de haut risque avec ses partenaires cellulaires fournira à terme des donnés indispensables dans la compréhension du processus d’immortalisation et le développent d’inhibiteurs spécifiques et efficaces. L’élaboration de stratégies de ciblages aidera aussi bien le diagnostic que le traitement efficace des tumeurs. L’objectif de mon travail de doctorat est articulé autour de deux axes. Le premier a eu trait a la sélection par phage display de peptides ciblant spécifiquement des cellules issues de tumeurs du col de l’utérus. Ces peptides ont été ensuite utilisés pour re-diriger la toxine diphtérique spécifiquement au niveau de cellules SiHa, lignée cellulaire issue d’un carcinome cervical humain. Le deuxième axe a concerné la définition par phage display de plusieurs familles de ligands peptidiques de E6 de HPV 16. Une des familles de peptides présente une homologie significative avec une région de p53. L’étude approfondie in vitro et sur cellules en culture de mutants de p53 dans cette région a révélé son importance dans la dégradation de p53 par E6.


  • Résumé

    In the last 20 years the importance of "high-risk" human papilloma viruses (HPVs) in the development of cancer has been well documented, particularly in the development of cervical cancer. The two viral oncoproteins E6 and E7 participate in a number of cellular processes leading to the immortalization of infected cells. In particular, the process of p53 degradation mediated by E6/E6-AP has yet to be fully elucidated. The understanding of the molecular interaction of "high-risk" HPV E6 with its cellular partners will provide important information for the understanding of cellular immortalization and for the development of specific inhibitors. Furthermore, the conception of targeting strategies will be beneficial for both the diagnosis and treatment of tumours. The first axe of my work concerned the selection, by phage display, of peptides specifically targeting cells derived from cervical tumours. These peptides were used to redirect the diphtheria toxin to SiHa cells, a cell line derived from a human cervical carcinoma. The second axis concerned the definition by phage display of several groups of peptide ligands of the HPV 16 E6 oncoprotein. One of these groups of peptides presented significant homology with a region of p53. The study in vitro as well as on cultured cells of the p53 protein mutated in this region revealed its importance in the degradation of p53 by E6.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (165 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 134-154

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2005;4793
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