A genomic approach to study the molecular pathways of differentiation regulated by the proneural genes Mash 1 and Ngn 2 during development of the mouse telencephalon

par Olivier Armant

Thèse de doctorat en Biologie du développement

Sous la direction de Gérard Gradwohl et de François Guillemot.

Soutenue en 2005

à Strasbourg 1 .

  • Titre traduit

    Etude génomique des programmes de différenciation neuronale régulés par les facteurs de transcription proneuraux Neurogénines et Mash 1 au cours du développement du télencéphale de la souris


  • Résumé

    Les principales phases cellulaires de la neurogenèse chez les mammifères sont aujourd'hui bien décrites. Toutefois les mécanismes moléculaires à l'origine de la diversité des neurones produis à partir d'une population restreinte de cellules souches neurales ne sont toujours pas correctement compris. L'activité proneurale de certains facteurs de transcriptions à domaine bHLH (" basic Helix Loop Helix ") a été conservée au cours de l'évolution de la Drosophile aux mammifères, et démontré comme essentielle pour la différentiation des cellules souches neurales en neurones. Ma thèse porte sur l'étude au niveau transcriptionnel des voies moléculaires régulées par les facteurs proneuraux Neurogénines et Mash1 lors de la différenciation du télencéphale de la souris. Je démontre tout d'abord que les gènes proneuraux sont capables d'instruire un programme de différenciation spécifique de sous-types neuronaux. En effet, lors des phases précoces du développement du cortex cérébral, les gènes Ngn1 et Ngn2 régulent de manière positive un phénotype neuronal de type glutamatergique tout en inhibant le phénotype subcortical GABAergique spécifiquement induit par Mash1. Ce travail m'a également permis d'identifier des gènes cibles directs des facteurs proneuraux. En particulier de nombreux gènes impliqués dans la voie de signalisation Notch, notamment les gènes de la famille Delta, sont vraisemblablement directement régulés par Mash1 dans le télencéphale. Enfin, l'analyse génomique du programme de différentiation régulé par les gènes proneuraux fourni un outil remarquable pour la découverte de nouveaux gènes potentiellement impliqués dans la différentiation de population neuronales ayant des fonctions importantes et affectés dans certaines maladies neurologiques. Je décris ici une analyse fonctionnelle préliminaire de deux gènes, Delta like homologue 1 et Nemo like kinase, régulés dans le télencéphale par les facteurs proneuraux.


  • Résumé

    The main cellular steps of neurogenesis start to be well established in mammals. But the molecular mechanisms leading to the neuronal diversity produced from a reduced population of neural stem cells are still not understood. The proneural activity of several transcription factors of the bHLH (basic Helix Loop Helix) family is conserved through evolution from Drosophila to mammals and play crucial roles to instruct the differentiation of neurons from neural stem cells. I have studied, at the transcriptional level, the molecular pathways regulated by proneural factors Neurogenins and Mash1 during development of the mouse telencephalon. First, I show that in parallel to the activation of a generic neuronal differentiation programme, proneural genes specify different neuronal subtype identities. Indeed, during the early phase of cortical development Ngn1 and Ngn2 induce a glutamatergic fate, while in the same time inhibit the subcortical GABAergic phenotype regulated by Mash1. I show also the characterisation of target genes directly regulated by proneural genes. In particular numerous genes from the Delta family, involved in the Notch signalling pathway, are presumably directly regulated by Mash1 in the telencephalon. Finally the genome wide analysis of the neuronal differentiation pathways regulated by proneural genes provide a very efficient tool for the discovery of new genes putatively involved in the differentiation of neuronal populations, and potentially affected in neurological diseases. I describe in this work preliminary results for the functional analysis of two genes, Delta like 1 and Nemo like kinase, regulated in the telencephalon by proneural genes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (167 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f.89-110

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Danièle Huet-Weiller.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : Th.Strbg.Sc.2005;4810
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