Synthèse, caractérisation et utilisation de cyclopeptides chiraux dans la formation de complexes supramoléculaires

par Laurent Ferron

Thèse de doctorat en Chimie Physique. Chimie organique

Sous la direction de Gérard Coquerel.

Soutenue en 2005

à Rouen .


  • Résumé

    Ce travail décrit les méthodes de synthèse de cyclopeptides chiraux et étudie leur utilisation dans la formation de complexes supramoléculaires. Dans un premier temps, les travaux ont consisté en la synthèse des énantiomères purs de deux acides aminés quaternaires dérivant de l'a-méthyl-a-phénylglycine à partir des hydantoïnes correspondantes. Ces travaux ont permis de montrer que la complexation de la 5-méthyl-5-paratolylhydantoïne par la b-cyclodextrine perméthylée se faisait avec une bonne discrimination chirale. De plus, un réexamen de la configuration absolue de ces acides aminés a pu être effectué. Ils ont ensuite été protégés au niveau des fonctions terminales puis l'efficacité des couplages a été étudiée en modifiant l'agent d'activation et les acides aminés. Suite à ces résultats, les synthèses du cyclooctapeptide cyclo(Gly-(R)-MPG)4 et du cyclononapeptide cyclo(b-Ala-(Gly-(S)-(aMe)Phg)3-Gly-(S)-MPBrG) ont été effectuées. La cyclisation du peptide HCl,H-(Gly-(R)-MPG)n-OH (n=2,4) a été effectuée par cyclodimérisation et par cyclisation ce qui a permis de mettre en évidence l'utilité d'employer un sel de phosphonium plutôt qu'un sel d'uronium. Le rendement global a été de 13% ce qui est satisfaisant. De plus, des études quantitatives ont été menées afin de développer des méthodes originales de cyclisation et de montrer, pour ce substrat, qu'il n'était pas nécessaire de travailler dans des conditions de haute dilution. Ces travaux constituent, à notre connaissance, les premières synthèses d'un cyclopeptide en liquides ioniques et sans solvant.


  • Résumé

    This work describes the synthesis of chiral cyclopeptides and the study of their uses in host-guest associations. First, the synthesis of pure enantiomers of a,a-disubstituted glycines derived from a-methyl-a-phenylglycine has been realized. The absolute configuration of this aminoacid derivative has been revisited. This work shows that complexation of the 5-methyl-5-paratolylhydantoine with permethylated b-cyclodextrine occurs with high enantioselectivity. Aminoacids have been protected and then, the efficiency of the coupling with several other residues has been evaluated. The synthesis of cyclic octapeptide cyclo(Gly-(R)-MPG)4 and cyclic nonapeptide cyclo(b-Ala-(Gly-(S)-(aMe)Phg)3-Gly-(S)-MPBrG) has been effected with a global yield of 13%. The cyclization of peptides HCl,H-(Gly-(R)-MPG)n-OH (n=2,4) has been performed via either cyclodimerization or ring closure of linear octapeptide. This work shows that when hindered aminoacids are involved in peptide cyclization, the use of phosphonium salts is recommended. In fact, aminium salts can react with the N-terminal amino component leading to a guanidino derivative. The chemical synthesis of cyclic peptides is more challenging than that of linear peptides. It is usually carried out in highly diluted solution (10-3-10-4M), however we have showed that more concentrated conditions can be used. To the best of our knowledge, both the first solvent-free synthesis of cyclic peptides and in ionic liquids were performed.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 174 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 246 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences site Madrillet.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 05/ROUE/S012
  • Bibliothèque : Université de Rouen. Service commun de la documentation. Section sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05/ROUE/S012
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.