Etude des effets neuroprotecteurs du peptide PACAP sur la mort neuronale induite par les céramides au cours du développement du cervelet

par Anthony Falluel-Morel

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire. Neurosciences

Sous la direction de Bruno Gonzalez.

Soutenue en 2005

à Rouen .


  • Résumé

    La mort cellulaire programmée est un processus actif qui joue un rôle important au cours du développement du système nerveux central. Elle permet l’élimination par apoptose des neurones générés en excès durant l’embryogenèse afin d’assurer un développement harmonieux du cerveau. L'apoptose observée au cours du développement met en jeu des processus similaires à ceux décrits lors de pathologies neurodégénératives. La caractérisation des mécanismes impliqués dans la régulation de l’apoptose présente donc un intérêt pour le développement de stratégies thérapeutiques innovantes. Il a été montré que le pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) exerce une action neuroprotectrice sur l’apoptose des neurones en grain du cervelet. Parallèlement, la production de céramides par des cytokines a été décrite comme une voie d’induction de l'apoptose. Ces observations suggèrent donc que le PACAP et certaines cytokines pourraient agir de façon opposée sur la décision de survie ou de mort de la cellule. Dans cette thèse, nous démontrons que le PACAP prévient l’apoptose des neurones en grain du cervelet induite par les céramides et que ces effets impliquent la mitochondrie. Migration et apoptose des cellules granulaires sont intimement liées au cours du développement. Cependant, peu de données existent concernant les effets des céramides et du PACAP sur la migration des neurones et l’élongation neuritique. Nous avons montré que le C2-céramide stimule la migration cellulaire et inhibe l’élongation neuritique via une destructuration du cytosquelette. A l’inverse, le PACAP réduit la vitesse de migration des neurones et augmente la croissance neuritique. Ces résultats montrent que le PACAP et les céramides régulent de façon opposée la différenciation et l’apoptose des neurones en grain. Ils permettent de proposer de nouveaux concepts quant à l’implication des cytokines et du PACAP au cours du développement et ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement des lésions neurodégénératives.

  • Titre traduit

    Study of the neuroprospective effects of PACAP on ceramides-induced cell death during the development of cerebellum


  • Résumé

    Programmed cell death is an active process which plays a key role during central nervous system ontogeny. During embryogenesis, neurons that are generated in excess are eliminated through an apoptotic process to allow harmonious brain development. Apoptosis which occurs during histogenesis involves the same mechanisms as those described during neurodegenerative injuries. The elucidation of the mechanisms regulating apoptosis is thus of crucial interest for the development of novel therapeutical strategies. It has been shown that the neuropeptide pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) exerts neuroprotective effects on cerebellar granule cells. Concurrently, the production of the second messengers ceramides induced by cytokine has been described as a pathway inducing apoptosis. These obervations suggest that PACAP and cytokines may act in an opposite manner on cell death/survival decision. In this thesis, we demonstrate that PACAP prevents ceramide-induced cerebellar granule cell apoptosis and that these effects involve mitochondria. Migration and apoptosis of granule cells are closely linked during development. However, very few data are available concerning the effects of ceramides and PACAP on neuronal migration and neuritogenesis. We have demonstrated that C2-ceramide stimulates migration and inhibits neuritogenesis through cytoskeleton disorganization. In contrast, PACAP reduces cell migration and stimulates neurite outgrowth. These results show that PACAP and C2-ceramide exert opposite effects on differentiation and apoptosis of cerebellar granule cells. These data allow to propose new concepts concerning the involvement of cytokines and neuropeptides such as PACAP during development and open novel therapeutical perspectives for the treatment of neurodegenerative injuries.

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  • Détails : 179p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. 600 réf.

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  • Bibliothèque : Université de Rouen Normandie. Service commun de la documentation. Section Sciences et Techniques (site du Madrillet).
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  • Cote : 2005/ROUE/S005
  • Bibliothèque : Université de Rouen Normandie. Service commun de la documentation. Section Sciences et Techniques (site du Madrillet).
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