Méthodologie d'accès à des benzolactones de taille moyenne

par Estelle Metay

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Yves Nedelec.


  • Résumé

    Les lactones de taille moyenne présentent un grand intérêt en synthèse organique puisqu’elles peuvent être utilisées comme intermédiaires dans la préparation de nombreux composés. Ces cycles sont également présents dans des produits naturels et peuvent présenter diverses applications. Les lactones de taille inférieure à six chaînons ou supérieure à 12 chaînons sont obtenues facilement en utilisant quand cela est nécessaire des conditions de hautes dilutions. Par contre l’accès aux lactones de taille moyenne reste très difficile. Nous nous sommes intéressés à la préparation de benzolactones de taille moyenne, peu décrites dans la littérature. La première méthode testée suppose une réaction électrochimique intramoléculaire catalysée par des complexes du nickel, sur une molécule aromatique possédant à la fois une liaison C,Br sur le noyau aromatique et une double liaison électrophile. Des essais préliminaires ont montré que l’étape électrochimique demeure peu efficace (formation de produits de réduction). Nous avons envisagé une autre approche pour préparer ces composés. Cette stratégie implique le passage par une arylation électrochimique intermoléculaire suivie d’une étape de lactonisation. Cette méthode simple et efficace a permis l’accès à quatre benzolactones. Afin de diminuer le nombre d’étapes de synthèse, et éviter notamment les étapes de protection et déprotection, une seconde méthode a été développée. Elle consiste à introduire par voie électrochimique une chaîne portant la fonction alcool sous la forme d’un carbonyle, réduit ultérieurement. Le dérivé ortho-halogéné possédant déjà une fonction ester sera facilement saponifié avant lactonisation. Ces résultats laissent entrevoir la possibilité d’accéder à des lactones chirales. Cette seconde approche, très efficace, a permis la préparation de lactones possédant soit une double liaison ou encore des variations structurales sur le noyau aromatique ou hétéroaromatique.

  • Titre traduit

    Synthesis of medium ring aromatic lactones


  • Résumé

    Medium ring compounds are important in organic chemistry. They are contained in a large number of natural products. They are also intermediates in many synthetic applications. We have focused on the preparation of benzolactones. Lactones containing up to 6 members are easily prepared. Also, macrocyclic lactones larger than 12-membered rings can be efficiently obtained in high dilution reaction conditions. On the contrary, medium ring lactones, like other medium-size ring compounds, are reported to be the most difficult to prepare by cyclisation. Our purpose was to apply an efficient C,C bond forming electrochemical reaction, involving the nickel catalyzed arylation of activated olefins, to the formation of medium ring benzolactones. The first idea was to perform this reaction intramolecularily. In such a simple route, the activated olefin is first tethered to the aryl moiety before the electrochemical arylation of the C,C-double bond, thus leading to the expected fused benzolactone in only 2 steps. Unfortunately until now, this method is of low efficiency, as the main products in the electrochemical step come from reduction of the starting compound. As an alternative, we could first form the C,C-bond by a bimolecular process before closing the ring by lactonisation. This simple method to access rapidly to medium ring lactones using an electrochemical step is efficient. Benzolactones were obtained in good yield. To decrease the number of steps and notably avoid the protection/deprotection steps we found it quite convenient to first tethered the carboxylic group to the aromatic ring and then introduce an alkyl chain bearing the hydroxyl group precursor in the form of a carbonyl. Apart from reducing the number of steps, this enables access to chiral lactones. Other benzolactones have been prepared having notably a heteroaryl ring or a double bond in the lactone ring.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (165 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 161-165

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