Étude structurale et fonctionnelle de la dimérisation du récepteur 5-HT 4 de la sérotonine
Auteur / Autrice : | Magali Berthouze |
Direction : | Frank Lezoualc'h |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biochimie |
Date : | Soutenance en 2005 |
Etablissement(s) : | Paris 11 |
Partenaire(s) de recherche : | Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) |
Mots clés
Résumé
Les récepteurs 5-HT4 de la sérotonine sont des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Les RCPGs peuvent se dimériser, ce qui influence leurs propriétés pharmacologiques. Les récepteurs 5-HT4 étant impliqués dans d'importants processus physiologiques, nous avons étudié leur processus de dimérisation. Nous avons montré par co-immunoprécipitation et Bioluminescence Resonnance Energy Transfert, que les isoformes 5-HT4 s'homodimérisent et s'hétérodimérisent constitutivement, entre elles et avec le récepteur β2-adrénergique. Le dimère de récepteur 5-HT4 est sensible au dithiothréitol (agent réducteur de ponts disulfures). La mutation de deux cystéines localisées dans les domaines transmembranaires 3 et 4, inhibe la dimérisation du récepteur 5-HT4 et entraîne sa rétention dans le réticulum endoplasmique. Des ligands bivalents spécifiques du récepteur 5-HT4 ne présentent pas d'affinité ou d'efficacité particulière pour le récepteur 5-HT4 mais peuvent stabiliser les dimères de récepteurs.