Synthèse d'inhibiteurs de la protéine farnésyltransférase de type bisubstrat

par Laëtitia Coudray

Thèse de doctorat en Chimie thérapeutique

Sous la direction de Françoise Gueritte.


  • Résumé

    La protéine farnésyltransférase (FTase) est une nouvelle cible thérapeutique dans le domaine du cancer, des maladies parasitaires et virales. Cette enzyme catalyse le transfert d'un groupement farnésyle à partir du pyrophosphate de farnésyle (FPP) sur une cystéine en position C-terminale de protéines impliquées dans la transduction du signal de division et de survie cellulaire. De nombreux inhibiteurs compétitifs de chacun des deux substrats ont été rapportés mais seulement quelques composés de type bisubstrat sont décrits. Ainsi, l'étude de composés de ce type mimant l'état de transition est apparue importante et a fait l'objet de cette thèse. Une première partie porte sur la synthèse et l'évaluation biologique de composés conçus pour mimer l'état de transition de la FTase. Ces structures comprennent trois éléments : un groupement prényle, un motif b-diacide et un noyau imidazole. Une seconde partie traite de l'étude d'analogues du FPP à fonction acide modifiée.


  • Résumé

    The enzyme protein farnesyltransferase (FTase) is a new target in anticancer therapy and also in viral and parasitic fields. FTase transfers the farnesyl group from farnesyl pyrophosphate (FPP) to the C-terminal cysteine of proteins involved in signal transduction. Lot of competitive inhibitors of FTase have been described but only few examples of bisubstrate inhibitors have been reported. Therefore, the study of this kind of compounds able to mimic the transition state of FTase seemed to be important and it was the subject of this thesis. The first part deals with the synthesis and the biological evaluation of compounds designed to mimic the transition state of FTase. These structures are composed of three elements : an isoprenyl moiety, a diacid group and an imidazole ring. The second part describes the study of FPP analogs with a modified acidic function.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (258 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 249-258

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05PA114832 B
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