Anti-oestrogènes dans le myélome multiple : évaluation biologique des potentialités thérapeutiques de liposomes chargés en RU 58668

par Sébastien Maillard

Thèse de doctorat en Pharmacotechnie

Sous la direction de Jack-Michel Renoir.

Soutenue en 2005

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .


  • Résumé

    Le myélome multiple (MM) est une pathologie multiple des plasmocytes qui aujourd'hui reste encore incurable. Aux États-Unis, cette pathologie présente une prévalence de 50 000 patients en 2005 ainsi qu'une incidence de 15270 nouveaux cas par an. Les stratégies thérapeutiques employées dans le MM font appel, comme dans beaucoup de cancers localisés, à la radiothérapie et à la chimiothérapie, seules ou en association. Depuis quelques années, les protocoles de traitements appliqués au MM ont certes évolués mais rares sont les nouvelles drogues qui ont rejoint l'arsenal thérapeutique. Parmi les nouvelles molécules décrites ces dernières années, on peut noter les anti-œstrogènes (AEs) comme le RU 58668 (RU), dont le rôle est de bloquer l'effet mitogénique des œstrogènes. Si toutes les voies d'action des AEs ont bien été décrites dans des modèles mammaires, on ne connaît pas encore les voies impliquées dans le MM. Après avoir vérifié la présence de recepteurs aux œstrogènes dans des lignées cellulaires de MM, nous avons étudié les potentialités cytotoxiques du RU sur ces mêmes lignées. Afin d'étudier les potentialités thérapeutiques in vivo des AEs pour le MM, et notamment celles du RU, nous l'avons incorporé dans un système de délivrance colloïdal récemment utilisé en clinique dans le traitement du MM : des liposomes pégylés. Ces liposomes composés de phosphatidycholine d'œuf (EPC), de cholestérol (CHOL) et de phosphatidyléthanolamine pégylée (DSPE-PEG2000) ont permis d'incorporer une charge de 1 mM de RU. Leur taille de 100nm est compatible avec une extravasation. In vitro, des analyses en cytométrie de flux montrent que le RU libre induit soit un arrêt en phase G0/G1 soit une apoptose.

  • Titre traduit

    Anti-estrogens in multiple myeloma : biological evaluation of the therapeutic potentialities of RU 58668-loaded lipososmes


  • Résumé

    Multiple myelome (MM) is a pathology of plasma cells wich today still remains incurable. In the united States, this pathology presents a prevalence of 50 000 patients in 2005 as well as an incidence of 15270 new cases per year. As in many located cancers, the therapeutic strategies employedin the MM consists in radiotherapy and chemotherapy, alone or in association. Since few years, the protocols of treatments applied to the MM have certainly evolved but rarer are new drugs wich joined the therapeutic arsenal. Among the new described molecules these last years we can notice the anti-estrogens (AEs) like the RU 58668 (RU), whose role is back to block the mitogenc effects of estrogens. If all the ways of action of AEs were indeed described in mammary models, we do not know yet the way implied in the MM. After having checked the presence of estrogen receptors in cellular lines of MM, we studied the cytotoxic potentialities of RU on these same lines. In order to study in vivo therapeutic potentialities of AEs for the MM, and in particular those of RU, we incorporated it in a colloïdal delivery system recently used in clinic for the treatment of MM : pegylated liposomes. These liposomes composed od egg phosphatidylcholine (EPC), cholesterol (CHOL) and pegylated phophatidylethanolamine (DSPE-PEG2000) render possible to incorporate a load of 1mM RU. Their 100 nm size is compatible with their extravation. In vitro, flow cytometry analyses show that free in RU induced either a G0/G1 phase arrest or apoptosis of MMcells. Ru incorporation in liposomes of EPC/CHOL/DSPE/ PEG 2000 (64 : 30 6) induce the apoptosis of MM cells for a concentration of 1 µM RU.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (164 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 159-161

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05PA114831 B
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