Interaction de la miltéfosine avec les membranes et avec le métabolisme lipidique de Leishmania donovani

par Michaëlle Rakotomanga

Thèse de doctorat en Parasitologie

Sous la direction de Philippe Loiseau.

Soutenue en 2005

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .


  • Résumé

    La miltéfosine (héxadécylphosphocholine [HePC]) est le premier antileishmanien oral homologué. Dans ce travail, l'analyse des lipides des promastigotes de Leishmania donovani a montré que l'HePC agit sur la composition des membranes et le métabolisme lipidique des parasites. Une nouvelle technique d'HPLC permettant le dosage mono-étape des phospholipides a été développée, montrant une baisse du taux des têtes polaires phosphatidycholine et une augmentation de phosphatidyléthanolamine après traitement des parasites par l'HePC. Ce qui suggère l'inhibition de la phosphatidyléthanolamine-N-méthyltransférase par l'HePC alors que l'activité de la phopholipase D n'est pas affectée. La résistance à l'HePC affecte les désaturases des acides gras rendant les membranes des leishmanioes résistantes moins fluides et l'insertion de l'HePC plus difficile. Ce travail a mis en évidence, grâce à des monocouches lipidiques, une forte affinité entre l'HePC et les stérols suggérant une interaction de l'HePC avec les rafts lipidiques membranaires.


  • Résumé

    Miltefosine (hexadecylphosphocholine [HePC]) is the first orally active antileishmanial drug. In this work, the Leishmania donovani lipid analysis showed that HePC acts upon the membrane composition and the lipid metabolism of parasites. A new HPLC technique allowing an one-step phospholipid analysis was developped, showing a decrease of phosphatidylcholine polar head group amount and an augmentation of phosphatidylethanolamine, after treatment of parasites with HePC. That suggests an inhibition of phosphatidylethanolamine-N-methyltransferase by HePC whereas phospholipase D activity was no affected. HePC resistance affected fatty acid desaturases bringing about a fluidity diminution of resistant leishmania membranes, so HePC insertion became more difficult. This work was emphasized, using lipid monolayers, a strong affinity between HePC and sterols suggesting HePC with membrane lipids rafts.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (281 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 260-281

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 05PA114830 B
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