Les inhibiteurs de la protéase du VIH-1, les analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH-1 et la barrière hémato-encéphalique au cours de l'infection à VIH-1 : impact des protéines de détoxification dans la biodisponibilité cérabrale des antirétroviraux

The protease inhibitors (PIs) and the non-nucleoside reverse transriptase inhibitors and the blood barain barrier in the HIV-1 infection : role of the efflux protein and the cytochromes in the cerebral biodisponibility of the antiretrovirals

• Auteur / Autrice : Hélène Pélerin
• Direction : Robert Farinotti
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacotechnie
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

Inhibiteurs de protéase du VIH

Thérapie antirétrovirale hautement active

VIH-1 (Virus de l'Immunodéficience Humaine de type 1)

Antirétroviraux

Démence associée au VIH

Barrière hématoencéphalique

Résumé

La polychimiothérapie semble diminuer l'incidence du complexe de démence associée au SIDA, laissant à penser que les antirétroviraux (ARV) pénètrent dans le parenchyme cérébral. Cependant, les données de la littérature tendent à montrer que la biodisponibilité cérébrale des ARV est limitée par des propriétés intrinsèques de la barrière hémato-encéphalique (BHE). Nous avons voulu démontrer la part de la BHE et plus particulièrement des protéines de détoxification dans l'entrée des ARV dans le système nerveux central (SNC). Après avoir développé une méthode analytique pour quantifier les ARV et mis en évidence les protéines de détoxification au niveau de notre modèle de BHE, nous avons étudié le passage de l'amprénavir (APV) de l'efavirenz (EFV) du nelfinavir (NFV) au niveau de la BHE. Nos résultats montrent que la P-gp et la BCRP, limitent l'entrée de l'EFV et de l'APV, respectivement. La P-gp ainsi que les CYP3A4 participent conjointement à une pénétration faible du NFV dans le SNC.

The use of protease inhibitors (PIs) or non-nucleoside inhibitors (NNRTIs), appeared to protect specifically against acquired immunodeficiency disease syndrome dementia complex, suggesting that, in this condition, therapy might have a direct, additive effect in the central nervous system (CNS). However, several evidences suggest that these drugs and more particularly PIs are limited CNS or cerebrospinal fluid penetration due to the presence of efflux proteins like ABC multidrug transporters (P-gp, MRPs, BCRP) at level of the BBB and epithelial plexus choroïde. Evidence from in vitro and in vivo experiments has failed to resolve whether ARV CNS penetration and cerebrospinal fluid virologic suppression are clinically important. Using a new analytical method and a new in vitro human BBB model, we demonstrated the involvement of P-gp, BCRP and CYP3A4 in a limited passage of APV, EFV and NFV through the BBB.