Synthèse du photoproduit de type spore en vue de son incorporation dans des oligonucléotides

par Céline Desnous

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de


  • Résumé

    L'exposition de spores de bactérie aux UVC conduit à la formation sélective d'un adduit dans l'ADN. Ce photoproduit de type 5(alpha-thyminyl)-5,6-dihydrothymine résulte d'un couplage entre deux thymines. Afin de réaliser des études structurales et biologiques de cet adduit, il est nécessaire de disposer d'oligonucléotides contenant la lésion à un endroit précis dans une séquence choisie. Seule la synthèse chimique peut permettre l'obtention du motif de type spore convenablement protégé et fonctionnalisé pour son incorporation dans des oligonucléotides par synthèse sur support solide. Dans le cadre de ce travail, nous avons exploré plusieurs voies synthétiques afin d'obtenir le motif de type spore : réaction tandem de Michael-aldolisation, réaction d'acylation ou encore couplage aldolique. A l'issue de ces travaux, nous avons obtenu un alcool de couplage par réaction d'aldolisation entre des dérivés de la 5,6-dihydrothymidine et de la 5-formyl-2'-désoxyuridine. La dernière étape consiste en une réduction de la fonction alcool du produit de couplage. La dernière partie de cette thèse fait état de toutes les études que nous avons menées pour réaliser cette désoxygénation : réduction par voie ionique ou par voie radicalaire. Le motif de type spore a été obtenu après fonctionnalisation de l'alcool en xanthate puis réduction de Barton-McCombie par l'acide hypophosphoreux. L'application du schéma réactionnel réalisé au cours de la thèse sur des nucléosides orthogonalement protégés permettra d'accéder à un synthon de l'adduit de type spore incorporable dans des oligonucléotides.

  • Titre traduit

    Synthesis of the spore photoproduct in view of its incorporation into oligonucleotides


  • Résumé

    Exposure of bacterial spores to UVC light induces the selective formation of the spore photoproduct or 5(alpha-thyminyl)-5,6-dihydrothymine which results from a coupling between two thymines. To achieve structural and biological studies of this lesion, it is necessary to prepare oligonucleotides containing site-specifically the lesion in a known sequence context. Chemical synthesis represents the only approach to the spore photoproduct suitably protected and functionalized for its incorporation into oligonucleotides by solid-supported synthesis. In the course of the spore photoproduct synthesis, we explored several synthetic pathways: tandem Michael-aldol coupling, acylation or aldolisation. Finally aldol coupling between protected 5,6 dihydrothymidine and 5 formyl-2'-deoxyuridine afforded an alcohol derivative of the spore photoproduct. To obtain the spore photoproduct, the alcohol has to be deoxygenated. This is the subject of the last part of the thesis. Ionic and radical reductions were carried out and the deoxygenation was achieved by reduction of the xanthate-functionalized alcohol by hypophosphorous acid through a Barton-McCombie process. Applied to orthogonally protected nucleosides, this chemical pathway will give access to a spore photoproduct building block incorporable in oligonucleotides.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (324 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 213-225

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2005)202
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