Synthèse totale de la biphénomycine B

par Renaud Lépine

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jieping Zhu.


  • Résumé

    La biphénomycine B est un produit naturel présentant une activité antibiotique intéressante. Nous avons établi une nouvelle synthèse totale de cette molécule, courte et convergente, faisant appel à une étape clé de fermeture du macrocycle par formation de la liaison aryle-aryle soit par application d'une réaction de Suzuki intramoléculaire ou par application d'une réaction de type Miyaura-Suzuki en un pot. Pour cela, la synthèse de différents tripeptides, précurseurs linéaires du macrocycle, a été effectuée. Ils ont eux-même été obtenus à partir des couplages peptidiques de trois acides aminés non-protéinogéniques. Une synthèse hautement énantioselective et efficace de deux des trois acides aminés, dérivés de la (S)-2-isopropyloxy-6-iodophénylalanine, ainsi qu'une modification de leurs squelettes, afin obtenir six acides aminés diversement protégés et comportant des motifs ester boronique ou un atome d'iode sur le cycle aromatique, a été réalisée. L'acide aminé central de la biphénomycine B, (2S,4R)-4-hydroxyornithine, a été obtenu en utilisant la méthode d'alkylation diastéréoselective du réactif de Schöllkopf après un échec d'utilisation de la méthodologie de PTC asymétrique. La formation de la liaison aryle-aryle ainsi que celle du meta,meta-cyclophane à 15 chainons lors d'une étape de marocyclisation intramoléculaire de type Suzuki-Miyaura a été effectuée, en utilisant un méthodologie récente, les micro-ondes. Enfin des études synthètiques partantde la (R)-β-trichlorométhyl-β-propiolactone ont été réalisées, en vue de la synthèse de différents produits naturels.

  • Titre traduit

    Total synthesis of biphenomycin B


  • Résumé

    The biphenomycin B is a natural product presenting an interesting antibiotic activity. We established a new total synthesis of this molecule, short and convergent, calling upon a key step of closing the macrocycle by formation of the aryl-aryl bond using an intramolecular Suzuki reaction or by application of a tandem Miyaura-Suzuki reaction. For that, different tripeptides, linear precursors of the macrocycle, have been synthesized. Themselves were obtained starting from classical peptide couplings of three non-proteinogenic amino acids. A highly enantioselective and effective synthesis of two of them, derived from (S)-2-isopropyloxy-6-iodophenylalanine, as well as a modification of their skeletons in order to obtain six variously protected amino acids and comprising either an ester boronic or an iodine atom on the aromatic ring, was carried out. The central amino acid of the biphenomycin B, (2S,4R)-4-hydroxyornithine, was obtained by using the diastereoselective alkylation of Schöllkopf's reagent after a failure in using the asymmetrical PTC methodology. Then, formation of the aryl-aryl bond with the concomitant formation of the 15-membered meta, meta-cyclophane was carried out by using an intramolecular Suzuki-Miyaura marocyclisation procedure, with the help of the microwaves methodology. Finally synthetic studies on the basis of (R)-β-trichlorométhyl-β-propiolactone were carried out in order to realize the synthesis of various natural products.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (329 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 218-225

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2005)185
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.