Synthèse et radiosynthèse au carbone-11 et au fluor-18 de nouveaux ligands pour l'imagerie par tomographie d'émission de positons des systèmes de neurotransmission cholinergique et glutaminergique

par Gaëlle Roger

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire

Sous la direction de Frédéric Dollé.

Soutenue en 2005

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .

mots clés

• Récepteurs NMDA
• Récepteurs nicotiniques
• Agonistes
• Antagonistes

Résumé

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est une technique d'imagerie moléculaire qui permet de suivre le devenir dans l'organisme d'une molécule isotopiquement marquée par un atome radioactif émetteur de positons, comme le carbone-11 (T1/2 : 20. 4 min) et le fluor-18 (T1/2 : 109. 8 min). Le travail de chimie organique et de radiochimie contenu dans cette thèse s'intègre dans le cadre de cette imagerie de deux systèmes neurochimiques : (partie 1) le système glutaminergique par la préparation de radiotraceurs, sélectifs des récepteurs NMDA NR2B et (partie 2) le système cholinergique par la préparation de radiotraceurs, sélectifs des récepteurs nicotiniques α4β2. Dans la partie 1, deux ligands antagonistes ont été synthétisés et marqués au carbone-11 : la 6-[3-[4-(4-fluorobenzyl)piperidino]propionyl]-3H-benzoxazol-2-[11C]one ([11C]EMD-95885) et la 5-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)prop-1-ynyl]-1,3-dihydrobenzo-imidazol-2-[11C]one. Dans la partie 2, quatre ligands agonistes ont été synthétisés et marqués au fluor-18 ou au carbone-11 : le 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-phenyl-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, le 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-(4-fluorophenyl)-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, la (-)-9-(2-[18F]fluoropyridyl)cytisine et la {(R)-2-[6-chloro-5-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-pyridin-3-yloxy]-1-methyl-ethyl}-[11C]methyl-amine. L'évaluation pharmacologique de ces radioligands a été réalisée en utilisant (1) des techniques conventionnelles de biodistribution et des mesures de pénétration intracérébrale à l'aide de sondes-beta-sensibles et -sélectives chez le rat, et (2) des études par imagerie TEP chez le rongeur (µPET) ou chez le primate non-humain.

Titre traduit

Synthesis and radiosynthesis with carbon-11 and fluorine-18 of new cholinergic and glutaminergic ligands for imaging with positrons emission tomography

Résumé

Positron emission tomography (PET) is a high-resolution, sensitive, molecular, and functional imaging technique. It permits repeated, noninvasive assessment and quantification of specific biological and pharmacological processes and is the most advanced technology currently available for studying in vivo molecular interactions. Radioligands labeled with the positron-emitters carbone-11 (half-life : 20. 4 minutes) or with fluorine-18 (half-life : 109. 8 minutes) have been developed in this thesis to image the N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) receptor NR2B subunit (part one) or image the nAChR α4β2 subunit (part two) with PET. In the first part, two antagonists have been synthesized and labeled with carbone-11 : the 6-[3-[4-(4-fluorobenzyl)piperidino]propionyl]-3H-benzoxazol-2-[11C]one ([11C]EMD-95885) and the 5-[3-(4-benzylpiperidin-1-yl)prop-1-ynyl]-1,3-dihydrobenzo-imidazol-2-[11C]one. In the second part, four agonists have been synthesised and labeled with fluor-18 or with carbone-11 : the 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-phenyl-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, the 2-exo-(2'-[18F]fluoro-3'-(4-fluorophenyl)-pyridin-5'-yl)-7-azabicyclo[2. 2. 1]heptane, the (-)-9-(2-[18F]fluoropyridyl)cytisine and the {(R)-2-[6-chloro-5-((E)-2-pyridin-4-yl-vinyl)-pyridin-3-yloxy]-1-methyl-ethyl}-[11C]methyl-amine. Pharmacological profile were assessed using biodistribution studies, brain radioactivity monitoring using intracerebral radiosensitive beta-microprobes in rat and finally brain PET imaging in non-humans primates.