Etude du dépliement de la protéine PrPC réduite par simulation de dynamique moléculaire : modélisation de fibres amyloïdes peptidiques

par Vincent Croixmarie

Thèse de doctorat en Chimie. Chimie - Physique

Sous la direction de Alain Sanson.


  • Résumé

    Nous avons étudié la protéine PrPC murine (code pdb 1ag2), également appelée protéine "prion", par simulation de dynamique moléculaire, en induisant son dépliement par la température. Cette protéine est notamment associée à la maladie de Creutzfeld-Jacob (mCJ). Notre protocole de simulation est capable de corriger une imperfection dans la structure native de l'hélice 3. Nous n'avons pas pu mettre en évidence de changements de structures susceptibles de constituer des zones de nucléation de structure β par auto association, préalable à l'agrégation. La puissance de calcul requise pour une étude systématique de repliement alternatif à partir d'états fortement dépliés ou de dimérisation est trop grande. Nous avons donc testé la méthode de solvatation implicite ACE2 qui permet d'accélérer d'environ un ordre de grandeur l'obtention de trajectoires de dynamique moléculaire. Nous avons mené une comparaison phénoménologique de cette méthode avec la précédente, dans laquelle les molécules d'eau sont explicitement présentes. Cette étude a été menée avec la PrPC, un peptide en épingle à cheveux, issu de la PrPC, ainsi que des assemblages de ce peptide. Ce dernier a en effet montré in vitro sa faculté à former rapidement des fibres amyloïdes. Nous avons ainsi au cours de ce travail, proposé un modèle de fibre dont la géométrie révélée par diffraction de rayons X, est en forme de cylindre creux. Deux rubans, constitués de feuillets β anti-parallèles formés par le peptide dans sa conformation en épingle à cheveux, s'enroulent autour des parois du cylindre. Nous avons déterminé que la méthode ACE2 est particulièrement bien adaptée pour des études de tels assemblages.

  • Titre traduit

    Unfolding study of the PrPC prion protein by molecular dynamics simulation : molecular modeling of peptide amyloid fibril


  • Résumé

    We studied the murine PrPC protein (1ag2 pdb code), also called "prion" protein, by molecular dynamics simulation of its thermal unfolding. This protein is associated with the Creutzfeld-Jacob disease (CJD). The behavior of this protein showed that our simulation protocol is able to correct local imperfections in the helix 3 native structure, which was first determined by NMR studies. We couldn't highlight drastic changes in the structure which would likely constitute nucleation seed of β structures by self-association, leading to aggregation. The computational needs were too high to consider a systematic study of alternative refolding starting from strongly unfolded states or a dimerisation a study. We thus tested an implicit solvation method called ACE2 (continuous solvent model) which speeds up molecular dynamics calculus by approximately one order of magnitude. We carried out a phenomenological comparison between this method and the previous, in which water molecules are explicitly present. Three systems classes are concerned: the PrPC protein, a synthesized hairpin peptide (RGYMLGSADPNGNQVYYRG) comprising the two β-strands 127-133 and 159-164 of the PrPC protein, linked by a four-residue sequence of high turn propensity, and assemblies of this peptide. This peptide indeed showed in vitro its ability to quickly form long fibrils. We have proposed a fibril model which geometry, revealed by of X-rays diffraction, has an empty core cylinder shape. Two fully anti parallel ribbons, made of β hairpins, are winded around the walls of the cylinder. We have determined that the ACE2 method is particularly well suited for the studies of such assemblies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (213 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. [203]-208

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2005)42
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