Physiopathologie de l'infection par le virus de Borna

par Romain Volmer

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Daniel Gonzalez-Dunia.

Soutenue en 2005

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le virus de Borna (BDV) est un virus à ARN négatif simple brin non segmenté. Il est responsable d'une infection persistante du système nerveux central (SNC) à l'origine de troubles comportementaux dans un grand nombre d'espèces de mammifères. C'est un pathogène reconnu en médecine vétérinaire et des données épidémiologiques suggèrent que le BDV, ou un virus proche, pourrait également infecter l'homme. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes tout d'abord attachés à l'étude des propriétés et des mécanismes d'action de molécules antivirales dirigés contre le BDV. Nos résultats montrent que la 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine agit comme un inhibiteur compétitif du BDV, probablement au niveau de la polymérase virale. Nous avons également identifié le 2'-fluoro-2'-désoxycytidine (2'-FdC), un analogue nucléosidique peu toxique inhibant efficacement le BDV. Ce résultat ouvre la voie au développement d'une chimiothérapie efficace contre le BDV. Le deuxième objectif de ce travail de thèse a été de préciser les mécanismes cellulaires et moléculaires à l'origine des troubles comportementaux associés à la persistance du BDV dans le SNC. Nous avons observé que le BDV ne modifie pas l'activité présynaptique dans les conditions spontanées ou en réponse à une stimulation prolongée. De façon intéressante, le BDV perturbe spécifiquement la potentialisation à long terme du recyclage des VS. Ce déficit de potentialisation a été corrélé à une interférence spécifique du BDV avec la voie de la protéine kinase C (PKC). Afin d'étudier les propriétés électrophysiologiques des neurones infectés par le BDV, nous avons enregistré l'activité électrique de réseaux de neurones corticaux, mis en culture sur des supports à électrodes multiples.

  • Titre traduit

    Pathogenesis of Borna Disease virus


  • Résumé

    Borna Disease Virus (BDV) is a negative, non-segmented single stranded RNA virus that causes a persistent infection of the central nervous System (CNS) in a wide variety of mammals, leading to behavioral disorders. BDV is a well known pathogen in veterinary medicine and epidemiological evidence suggests that BDV, or a BDV-like virus, could also infect humans. During this thesis, we first aimed to study the mechanism of action and the antiviral properties of nucleoside analogs against BDV. Our results show that 1-beta-D-arabinofuranosylcytosine acts as competitive inhibitor of BDV, probably at the level of the viral polymerase. We have also identified the nucleoside analog 2’-fluoro-2'-deoxycytidine (2'-FdC), a nucleoside analog that exhibits potent antiviral activity against BDV. Importantly, 2'-FdC-associated cytotoxicity is negligible, indicating 2'-FdC as an excellent candidate for the development of antiviral therapy against BDV. The second goal of this thesis was to clarify the cellular and molecular bases for the behavioral alterations associated with BDV persistence in the CNS. Since BDV is non-cytolytic, we have hypothesized that these symptoms could be due to an impairment of synaptic transmission in infected neurons. We report that BDV does not affect spontaneous or evoked vesicular cycling. Interestingly, BDV selectively blocks activity-dependent potentiation of SV recycling. This blockade is linked to an interference with protein kinase C (PKC) signaling. In order to study the electrophysiological properties of BDV infected neurons, we have recorded the electrical activity of cortical neurons grown of multi-electrode arrays. This study supports our conclusions that BDV does not alter neuronal activity under basai conditions, but selectively blocks long term potentiation of neuronal network activity.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (244 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 344 réf.

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  • Cote : TS (2006) 217

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  • Cote : 2005PA077217
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