Etude des rôles de la protéine MLF(Myelodysplasia/myeloid Leukemia Factor) au cours du développement et de l'hématopïèse chez Drosophila melanogaster

par Séverine Martin-Lanneree

Thèse de doctorat en Génétique humaine

Sous la direction de Anne Plessis.

Soutenue en 2005

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Studies of dMLF protein's roles (Myelodysplasia/myeloid Leukaemia Factor) during development and hematopoiesis in Drosophila melanogaster


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les mécanismes moléculaires de l'hématopoïèse sont remarquablement conservés de la mouche aux mammifères. On peut notamment citer l'intervention des facteurs de transcription à domaine Runt (RUNX1 chez les mammifères et Lozenge (LZ) chez la drosophile) et de la famille GATA (GATA-1 et GATA-2 chez les mammifères et Serpent (SRP) chez la drosophile). De même, les protéines MLF (Myelodysplasia/myeloid Leukemia Factor) sont conservées de la mouche à l'Homme. Le gène hMLF1 a été identifié dans des cas de leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et est exprimé dans les progéniteurs hématopoïétiques. Son expression en culture de cellules favorise la différenciation monocytaire et inhibe la différenciation érythroïde, suggérant que cette protéine joue un rôle au cours de l'hématopoïèse normale. Les protéines MLF ne présentent aucune homologie avec des protéines déjà caractérisées ou des domaines permettant de prédire leur fonction moléculaire. Cependant, différentes données vont dans le sens d'un rôle des protéines MLF dans la régulation du cycle cellulaire. DMLF a été identifiée indépendamment par différents laboratoires. DMLF est notamment impliquée dans la suppression de la toxicité causée par les protéines à expansion poly-glutamine et elle fait partie d'un réseau d'interactions avec des protéines régulant la transcription et interagit ainsi avec des facteurs de transcription tels que Hunchback et DREF. Enfin, nous avons identifié dMLF comme un interacteur de dSU(FU), un régulateur négatif de la voie de signalisation Hedgehog. Afin de caractériser la fonction et les rôles de dMLF chez Drosophila melanogaster, différentes approches ont été menées en parallèle au cours de cette thèse. L'étude du profil d'expression de dmlf au cours du développement, ainsi que la localisation subcellulaire de la protéine dans différents tissus montre que dMLF est une protéine ubiquitaire, apportée maternellement. Elle est en général nucléaire et est localisée au niveau de nombreux sites de l'euchromatine sur les chromosomes polytènes suggérant un rôle transcriptionnel. Cependant, sa localisation subcellulaire peut varier dans certaines conditions, indiquant qu'elle peut être régulée. Les mutants de perte de fonction de dmlf obtenus au cours de cette thèse, présentent une forte létalité embryonnaire sans arrêt développemental à un stade particulier ni défauts phénotypiques évidents. Certains adultes émergent tout de même, avec seulement des phénotypes subtils, tels que des veines ectopiques au niveau des ailes et des macrochaetes crochues localisées postérieurement aux ocelles. Il est donc à l'heure actuelle, difficile de proposer une hypothèse quant à la cause de la létalité chez ces mutants. De plus, dMLF est présente à un fort niveau dans une lignée de cellules hématopoïétiques de la drosophile, les cellules à cristaux qui sont responsables du processus de mélanisation en cas d'infections ou de cicatrisation. Une étude du rôle de dMLF au cours de l'hématopoïèse a alors été entreprise. Ainsi, dMLF n'est ni nécessaire ni suffisante à la formation des cellules à cristaux. En revanche, les mutants dmlf présentent une hyperplasie des glandes de la lymphe (organe hématopoïétique de la larve) associée à une augmentation de la prolifération dans cet organe, suggérant que dMLF limite la prolifération des cellules hématopoïétiques. Enfin, l'expression de dmlf est induite par le facteur de transcription LZ, qui est nécessaire à la formation des cellules à cristaux. Ces résultats indiquent que dmlf pourrait alors être une cible transcriptionnelle du complexe SRP/LZ, à l'instar d'autres gènes exprimés dans les cellules à cristaux. Il sera alors intéressant d'étudier si le complexe GATA/RUNX1 peut également réguler la transcription du gène MLF1 au cours de l'hématopoïèse chez les mammifères. En conclusion, on peut émettre l'hypothèse que les protéines MLF sont des inhibiteurs du cycle cellulaire, notamment au cours de l'hématopoïèse et que la fusion NPM-hMLF1 pourrait agir comme un dominant négatif sur hMLF1, conduisant ainsi à l'apparition de LAM. Le rôle des protéines MLF dans l'hématopoïèse semble être conservé de la mouche à l'Homme validant ainsi l'utilisation de la drosophile comme système modèle pour comprendre le rôle de ces protéines.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (156 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 165 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2005) 213
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